[發明專利]莪術醇衍生物及其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201611021609.2
• 申請日: 2016-11-21
• 公開（公告）號: CN106632383B
• 公開（公告）日: 2018-08-14
• 發明（設計）人: 陳立江;趙京華;劉舉;劉宇
• 申請（專利權）人: 遼寧大學
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;C07D519/00;A61K31/519;A61K31/437;A61K31/4433;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

本發明公開一種莪術醇衍生物及其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應用。本發明的莪術醇衍生物具有通式(I)的結構。本發明的具有抗腫瘤活性的莪術醇衍生物，以莪術醇的化學結構為基礎，引入不同的含氮取代基，對人宮頸癌細胞、人體肝癌細胞和人肺癌細胞的活性有抑制作用，具有良好的抗腫瘤活性。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更確切說是莪術醇的衍生物、莪術醇衍生物的制備方法及莪術醇衍生物的用途。是對具有抗腫瘤活性的單體莪術醇進行結構修飾，得到一系列療效更好的莪術醇衍生物。

技術背景

抗腫瘤作為當今時代醫藥學界的關注的熱點，一直吸引著無數的醫藥學工作者去探索、研究。目前，利用中藥提取物治療腫瘤，在腫瘤的實驗治療中已取得可喜的進展，其發展前景比較樂觀。研究發現，中藥單體有類似輔助刺激分子作用，采用中藥單體對腫瘤細胞進行系列生物構建，有可能通過增強或添加輔助刺激信號，有效地激發機體的抗腫瘤免疫反應。

莪術醇(Curcumol)的結構式見(1-1)，別稱姜黃環奧醇、姜黃醇，為無色針狀結晶，屬倍半萜類化合物，是從姜黃屬植物的蓬莪術揮發油中提取分離而得的重要單體成份。莪術醇作為近年來發現的新的抗腫瘤中藥單體之一，特別是莪術醇藥物的有效性和低毒性，使其在腫瘤治療中的研究越來越受到人們的重視。從種植資源比較豐富的天然植物中尋找具有臨床應用價值和商業價值的抗腫瘤藥物，無疑具有良好的發展前景。

近年來研究表明，莪術醇有較強抗腫瘤作用，包括宮頸癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、鼻咽癌、結腸癌和骨肉瘤，相關文獻顯示其既能針對多種癌細胞有直接破壞的作用，又能促使機體免疫系統特異性增強從而獲得明顯抗癌效應。臨床研究還發現，莪術醇不僅對腫瘤治療效果較好，且不良反應較少。與許多化學抗腫瘤藥物相比，有無致突變性，高效、低毒、安全可靠，臨床應用廣泛，對多種疾病有效等優點。

莪術醇雖具有抗腫瘤活性，但其水溶性較低，常溫下溶解度僅為0.3％，進行制劑研究較困難，生物利用度不高，從而限制其臨床應用，因而有必要對其進行結構修飾研究。

發明內容

本發明的目的之一是以莪術醇為先導化合物，對其結構修飾從而合成新的莪術醇衍生物。

本發明的目的之二是合成一系列新的具有更好藥理活性的抗腫瘤藥物。

本發明的目的之三是提供以這些化合物作為有效的藥用活性成分而用于抗腫瘤藥物。

本發明以莪術醇為先導化合物，對其結構進行修飾合成的化合物，其結構式如式(I)：

其中，R為

R₁選自H，飽和或不飽和烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，硝基，鹵素，烷基甲酰基或-CONR₂R₃。

R₂和R₃獨立地選自H和烷基。

烷基選自具有至多6個碳原子(C₁-C₆)的直鏈烷基、3至6個碳原子(C₃-C₆)的支鏈烷基、3至7個碳原子(C₃-C₇)的環烷基。

不飽和烷基選自2至6個碳原子(C₂-C₆)的烯基或2至6個碳原子(C₂-C₆)的炔基。

烷氧基是1至6個碳原子(C₁-C₆)的直鏈O-連接的烴或3至6個碳原子(C₃-C₆)的支鏈O-連接的烴。