[發(fā)明專利]由三乙酰5-甲基尿苷合成2′;3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611019745.8
• 申請(qǐng)日: 2016-11-21
• 公開（公告）號(hào): CN106632554B
• 公開（公告）日: 2019-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐晨;李紅梅;王志強(qiáng);王川民;鄭曉斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 洛陽(yáng)師范學(xué)院
• 主分類號(hào): C07H19/073
• 分類號(hào): C07H19/073;C07H1/00
• 代理公司: 洛陽(yáng)公信知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(普通合伙) 41120
• 代理人: 炊萬(wàn)庭

本發(fā)明涉及一種由三乙酰5?甲基尿苷合成2′,3′?二脫氫?3′?脫氧胸苷的方法：鈀催化三乙酰5?甲基尿苷的消除反應(yīng)，然后羥基脫保護(hù)生成2′,3′?二脫氫?3′?脫氧胸苷。該化合物的制備步驟為：取三乙酰5?甲基尿苷、鈀催化劑和鹵化鋰加入到有機(jī)溶劑中，加熱，反應(yīng)結(jié)束后蒸干反應(yīng)液；然后再加入甲醇鈉和甲醇溶液、室溫?cái)嚢瑁磻?yīng)結(jié)束后，過(guò)濾、蒸干甲醇；剩余固體用丙酮重結(jié)晶、過(guò)濾、干燥即得2′,3′?二脫氫?3′?脫氧胸苷產(chǎn)物。該方法兩步合成2′,3′?二脫氫?3′?脫氧胸苷化合物，避免了有毒鹵素和大量強(qiáng)酸的使用、操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)高效，產(chǎn)率高，應(yīng)用前景廣闊。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種由三乙酰5-甲基尿苷合成2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷的方法。

背景技術(shù)

人類發(fā)現(xiàn)艾滋病和艾滋病毒后，首先利用具有抗逆轉(zhuǎn)錄酶作用的雙脫氧核苷AZT，有效地抑制了HIV艾滋病病毒的復(fù)制，大大提高了人們抗擊艾滋病的信心，使人們對(duì)核苷的作用有了全新的認(rèn)識(shí)。2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷目前廣泛用于抗人體免疫缺陷性病毒感染（HIV）的藥物，是RNA導(dǎo)向的DNA聚合抑制劑，抑制病毒的復(fù)制。該產(chǎn)品有巨大的市場(chǎng)需求量和高附加值，化學(xué)界、藥物界掀起了研制各種類型核苷的熱潮，它的合成吸引人們的極大關(guān)注。

目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷的方法是以5-甲基尿苷為起始原料，經(jīng)過(guò)酰化、縮合環(huán)化、鹵化反應(yīng)、金屬催化還原消除反應(yīng)、脫保護(hù)等五步反應(yīng)制得產(chǎn)品。特別是鹵化的過(guò)程，要使用鹵素和大量的強(qiáng)酸，對(duì)環(huán)境污染很大，脫鹵過(guò)程也造成大量廢酸，金屬催化劑不好回收，成本較高。整個(gè)工藝步驟較長(zhǎng)、需要使用特殊或有毒試劑、環(huán)境污染嚴(yán)重、副產(chǎn)物較多、總收率較低。其中，以5-甲基尿苷為起始原料，本身原料價(jià)格也較高。5-甲基尿苷是以胸腺嘧啶和四乙酰核糖為起始原料，經(jīng)縮合得三乙酰5-甲基尿苷，然后再去乙酰基制得。所以以三乙酰5-甲基尿苷替代5-甲基尿苷為起始原料合成2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷，有效的降低了原料成本。目前還未有文獻(xiàn)報(bào)道由三乙酰5-甲基尿苷兩步合成2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為解決上述技術(shù)問(wèn)題的不足，提供一種由三乙酰5-甲基尿苷合成2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷的方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題的不足，所采用的技術(shù)方案是：一種由三乙酰5-甲基尿苷合成2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷的方法：取三乙酰5-甲基尿苷、鈀催化劑和鹵化鋰加入到有機(jī)溶劑中，加熱，反應(yīng)結(jié)束后蒸干反應(yīng)液；然后再加入甲醇鈉和甲醇溶液、室溫?cái)嚢瑁磻?yīng)結(jié)束后，過(guò)濾、蒸干甲醇；剩余固體用丙酮重結(jié)晶、過(guò)濾、干燥即得2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷產(chǎn)物。

作為本發(fā)明一種由三乙酰5-甲基尿苷合成2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷的方法的進(jìn)一步優(yōu)化：所述三乙酰5-甲基尿苷、鈀催化劑和鹵化鋰的加入量摩爾比為1：0.03～0.1：0.3～1。

作為本發(fā)明一種由三乙酰5-甲基尿苷合成2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷的方法的進(jìn)一步優(yōu)化：所述的鈀催化劑為醋酸鈀、氯化鈀或鈀碳；鹵化鋰為溴化鋰或碘化鋰。

作為本發(fā)明一種由三乙酰5-甲基尿苷合成2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷的方法的進(jìn)一步優(yōu)化：所述的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜，反應(yīng)溫度為150-200℃，反應(yīng)時(shí)間24-36h。

作為本發(fā)明一種由三乙酰5-甲基尿苷合成2′,3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷的方法的進(jìn)一步優(yōu)化：所述三乙酰5-甲基尿苷和甲醇鈉的加入量摩爾比為1：0.2～0.3，反應(yīng)時(shí)間3-6h，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾、蒸干甲醇，剩余固體用丙酮重結(jié)晶、過(guò)濾、干燥即得產(chǎn)物。

有益效果