[發明專利]一類新型的吳茱萸堿類衍生物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201611019652.5
• 申請日: 2016-11-16
• 公開（公告）號: CN107365322B
• 公開（公告）日: 2019-07-19
• 發明（設計）人: 徐進宜;裘楊溢;徐盛濤;王藝瑋;劉彥鵬;陶睿;徐飛杰;謝唯佳;姚和權;吳曉明
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14;C07D513/14;A61K31/5365;A61K31/542;A61P35/00
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本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類新型的吳茱萸堿類衍生物。本發明還公開了這些衍生物的制備方法以及其在治療腫瘤疾病中的應用。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類新型的吳茱萸堿類衍生物。本發明還公開了這些衍生物的制備方法以及其在治療腫瘤疾病中的應用。

背景技術

吳茱萸(學名Tetradium ruticarpum，原名Euodia ruticarpa)是蕓香科植物，別名吳萸、茶辣、漆辣子、伏辣子、曲藥子、氣辣子、臭泡子、臭辣子樹、左力純幽子、米辣子等。含有吳茱萸堿(evodiamine)、吳茱萸次堿(rutaecarpine)、羥基吳茱萸堿(hydroxy-evodiamine)、檸檬內酯(limonin)、辛弗林(synephrine)、吳茱萸烯(evodene)等生物堿成分。其中吳茱萸堿(evodiamine)因其廣泛的生物活性而受到關注，尤其是它的抗腫瘤活性被廣泛研究。

骨架躍遷(Scaffold Hopping)是一種常用的藥物分子設計策略，指從已知的活性分子結構出發，通過傳統的類似物設計方法或計算化學方法，對先導化合物進行骨架設計，以發現全新的拓撲結構骨架和活性分子。目前骨架躍遷的方法已經成功地應用到幾個靶標上，被公認是一種有效的方法，通過這種方法能從已知配體跳到新配體，從而得到一種全新的分子核心結構。

吳茱萸堿作為天然生物堿，具有安全性較好，理化性質較合理，毒性較低等優點，是具有成藥前景的先導化合物。對于其抗腫瘤活性的構效關系已研究較為透徹，在此基礎上，我們利用骨架躍遷原理設計了一類新型的吳茱萸堿類似物骨架，并對其進行結構修飾，希望獲得抗腫瘤活性好，毒性低，對耐藥腫瘤有效的吳茱萸堿類新型衍生物。

發明內容

本發明的目的旨在尋找研發活性好，毒性小，對耐藥腫瘤有效的吳茱萸堿類新衍生物，并進一步提供一種治療腫瘤及其相關疾病或病癥的藥物組合物。

本發明依據藥物化學中的骨架躍遷原理，通過對先導化合物核心結構進行改造，設計獲得了新型吳茱萸堿類衍生物，為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：

通式(I)所示的吳茱萸堿類衍生物或其可藥用鹽：

其中：

X代表氧、硫、氮甲基、亞甲基；

R₁代表羥基、甲氧基、乙酰氧基；

R₂、R₃、R₄、R₅獨立地代表氫、鹵素、低級鹵代烷烴、低級烷烴、羥基、低級羥基烷烴、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、硝基、低級硝基烷基、氰基、低級氰基烷基、酰胺基、低級酰胺基烷基；

與烷基和烷氧基有關的“低級”指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基團；

本發明通式I的吳茱萸堿類衍生物，其中

X優選氧、硫、亞甲基；

R₁優選羥基、甲氧基；

R₂優選氫、甲基、氯、溴；

R₃優選氫、甲基；

R₄優選氫、氯、溴、氟、氨基、羥基；

R₅優選氫、氯、溴。

本發明的部分優選化合物為：

10-羥基-7，8-二氫苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]惡嗪-5(13bH)-酮；