[發(fā)明專利]一種西里帕格晶型的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611013340.3
• 申請(qǐng)日: 2016-11-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108069914A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉玉先;陸平波;陳磊;張逸
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇艾立康藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D241/20
• 分類號(hào): C07D241/20
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明的主要目的在于提供一種西里帕格晶型的制備方法，使用該方法制備的晶體，其X?射線粉末衍射圖在（2θ±0.2°）9.3°、9.7°、16.8°、20.6°和23.5°有特征峰，該法操作簡(jiǎn)便、溶殘少、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、適合工業(yè)化大生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，本發(fā)明涉及西里帕格晶型的制備方法。

背景技術(shù)

在世界專利WO2002088084的權(quán)利要求5中，公開(kāi)了西里帕格的化學(xué)式，為2-[4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺,化學(xué)文摘登錄號(hào)CAS為475086-01-2，也被稱為NS-304,西里帕格為具有優(yōu)良的PGI2受體激動(dòng)作用，顯示出血小板凝集抑制作用，血管擴(kuò)張作用，支氣管肌擴(kuò)張作用，脂質(zhì)沉積抑制作用、白血球活化抑制作用等各種藥效，西里帕格的結(jié)構(gòu)如式（1）所示：

式（1）

在中國(guó)專利CN201080028176.8專利公開(kāi)了西里帕格的三種結(jié)晶形式，分別為晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ。在專利中也提到了相應(yīng)的制備方法，其制備晶型Ⅲ的溶劑是乙酸正丁酯、乙酸異戊酯，乙酸正戊酯等高沸點(diǎn)的酯類溶劑，溶劑易殘留，影響產(chǎn)品質(zhì)量，因此制備晶型Ⅲ時(shí)有必要考慮其他低沸點(diǎn)、易除去的結(jié)晶溶劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種西里帕格晶型的制備方法，該法操作簡(jiǎn)單、溶殘少、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、適合工業(yè)化大生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。在現(xiàn)已有技術(shù)中高沸點(diǎn)溶劑的使用易殘留、難除去，為了除去殘留溶劑，可能需要升高烘料溫度或延長(zhǎng)烘料時(shí)間，這些操作都可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生一系列嚴(yán)重的影響，為了避免使用高沸點(diǎn)結(jié)晶溶劑對(duì)西里帕格質(zhì)量的影響，本發(fā)明提供一種合理的優(yōu)良的結(jié)晶方法。

本發(fā)明提供一種西里帕格晶型的制備方法，其包括：將任意固體形式的西里帕格加熱溶解于乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯或其組合中，溶清后降溫至室溫，降溫過(guò)程中逐漸析出白色固體，最后于固定的溫度范圍內(nèi)繼續(xù)攪拌析晶，所得晶體的X射線粉末衍射圖在2θ為（2θ±0.2°）9.3°、9.7°、16.8°、20.6°和23.5°有特征峰。

附圖說(shuō)明：

圖1為乙酸乙酯作為結(jié)晶溶劑得到的西里帕格晶體的X-射線粉末衍射圖譜。

具體實(shí)施方式

為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非限制實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。

本發(fā)明所使用的西里帕格是通過(guò)WO2002088084公開(kāi)的方法制備。

實(shí)施例1：西里帕格晶型的制備

將5g西里帕格和40ml乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中持續(xù)攪拌，置于75℃~80℃環(huán)境下溶液逐漸溶清，溶清后降溫至室溫析晶，反應(yīng)瓶中析出大量白色固體，轉(zhuǎn)移至-5℃~5℃環(huán)境下保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾得到固體，于40℃鼓風(fēng)干燥4h，乙酸乙酯殘留為0.086%，HPLC純度為99.94%，其X-射線粉末衍射圖如圖1所示：

特征峰如下：

2θ(°)d-間距（?）強(qiáng)度（%）4.58919.23923.59.259.55337.09.5939.213100.015.7775.61221.216.7285.29548.517.1315.17233.417.7944.98129.619.5774.53136.520.0324.42930.320.5084.32755.821.5554.11921.122.6573.92120.923.4323.79341.824.1503.68217.825.0403.55327.3