[發明專利]一種普拉曲沙的制備方法

有效

• 申請號: 201611013247.2
• 申請日: 2016-11-18
• 公開（公告）號: CN108069970B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 張貴民;陳成富;魏傳兵
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D475/08
• 分類號: C07D475/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種普拉曲沙成品的制備方法。所述方法包括步驟：以PLQS?6為原料，分別使用丙酮、甲乙酮、丁酮、二氧六環等作為溶劑，通過控溫與分批滴加無機堿的方法，控制雜質的生成，反應完成后，滴加析晶溶劑使普拉曲沙鹽析晶，收集普拉曲沙鹽析晶固體，固體加入純化水溶解，二氯甲烷洗滌后，用醋酸調節pH值得到普拉曲沙固體。發明所述合成方法簡單，易操作，雜質易除，收率與純度較高，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種普拉曲沙的制備方法。

背景技術

普拉曲沙(Pralatrexate)，商品名Folotyn，為首個獲FDA批準上市的治療外周T細胞淋巴瘤新型靶向葉酸制劑。普拉曲沙化學名稱為10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤。由Joseph I.DeGraw；J William T.Colwell等人在《Synthesis and Antitumor Activityof10-Propargyl-10-deazaaminopterin》J.Medical Chem.36:2228-2231(1993)中首先公開。接著Sirotanak et al和O’Connor et al對它也進行了研究。其分子結構如下所示：

普拉曲沙的合成是以對羧基苯乙酸為起始原料，經過一系列的化學轉換得到的。首先要合成中間體4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯(PLQS-1)，中間體ɑ-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)，中間體10-炔丙基-10-甲酯基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸甲酯(PLQS-3)，中間體10-炔丙基-10-羧基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸(PLQS-4)，中間體10-炔丙基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸(PLQS-5)，中間體10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)，最后得到終產品普拉曲沙。

普拉曲沙是兩性化合物，在常溫下不溶于甲酸、乙酸及低分子醇類、DCM、EA等有機溶劑中，易溶于堿性溶液、DMF、DMSO等溶液中，但是在堿性溶劑中，普拉曲沙結構中蝶啶上氨基易水解成羥基，使用堿性溶劑純化，不僅無精制作用，還會使雜質變大；使用DMF、DMSO等溶劑精制時，因DMSO、DMF沸點較高，而普拉曲沙熱不穩定，且會造成DMF、DMSO殘留超標；現有技術有用甲醇、甲醇二氯甲烷混合液打漿純化，均達不到精制要求。

研究人員發現，現有技術中使用無水乙醇、甲醇等低分子醇類作為反應溶劑時，易造成普拉曲沙成品消旋化，其異構體比例增加到1.5％以上，反應溶劑成為雜質產生的一因素；可見，選擇合適的反應溶劑能夠有效的解決反應中雜質的生成，能夠解決現有技術精制方法的單一及缺陷問題。選擇合適的反應溶劑成為普拉曲沙制備過程中一個急需解決的問題。

發明內容

本發明的目的在于針對現有工藝技術的上述缺陷，以中間體10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)為原料，分別使用丙酮、甲乙酮、丁酮、二氧六環等作溶劑，滴加適量的無機堿溶液水解，待反應溶液澄清后即反應完全，降溫后向反應液加入乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮等析晶溶劑，將普拉曲沙鹽析晶，普拉曲沙鹽固體加純化水溶解，用二氯甲烷洗滌水相中雜質，洗滌完畢水相加入活性炭脫色除雜，用醋酸調節pH值，析晶，過濾，固體用純化水洗滌，得到高純度的普拉曲沙成品。

發明人通過深入的研究和探索，對PLQS-6的水解溶劑、水解溫度、堿用量、水解時間、析晶pH值作了進一步研究。

具體而言，本發明是通過如下技術方案實現的：

以普拉曲沙中間體PLQS-6為原料，加入反應溶劑攪拌呈懸濁液，控制溫度采用分批加入低濃度無機堿溶液水解，批次間隔2～3小時，反應液澄清，取樣HPLC檢測；水解完畢，降溫滴加析晶溶劑使普拉曲沙鹽析晶，析晶得到的固體加純化水溶解，二氯甲烷洗滌，水溶液活性炭常溫脫色，用醋酸調節pH值，析晶，過濾，濾餅純化水洗滌，即得到高純度的普拉曲沙固體。