[發明專利]采用硅納米載體提高難溶性藥物溶解度的方法

在審

• 申請號: 201611011562.1
• 申請日: 2016-11-17
• 公開（公告）號: CN108066316A
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 孫廣煒;張英;劉洋;趙姍
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/24;A61K31/12;A61K31/704
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

本發明公開了采用硅納米載體提高難溶性藥物溶解度的方法，其技術要點為：硅烷水溶液作為水相，曲拉通X?100、烷烴、醇類和致孔劑混合溶劑為油相，在攪拌條件下將水相加入到油相中形成油包水反相微乳液，待微乳液穩定后加入正硅酸乙酯(TEOS)和氨水，在乳液界面觸發聚合反應形成硅納米粒，加入丙酮終止反應，清洗后將硅納米粒加入到乙酸溶液中溶解致孔劑，即得介孔硅納米粒。制備的介孔硅納米粒具有中空結構，粒徑為20?100nm，中心空腔直徑為5?20nm，介孔直徑為1?10nm。該中空介孔納米粒可以包封難溶性藥物，提高藥物的溶解度和生物利用度，為難溶藥物增溶提供新的平臺。

技術領域

本技術涉及生物制藥領域，特別是一種可以提高難溶性藥物溶解度的硅納米載體制備方法，提高難溶藥物溶解度和生物利用度。

背景技術

藥物溶解性是影響藥物生物利用度的重要因素之一，難溶性藥物因在水中的溶解度較小，難以被機體吸收，導致生物利用度較低，臨床藥效較差。據統計，目前進入開發階段的難溶性藥物的占比已經從40％提高到70％，這些藥物由于水溶性差造成制劑處方和工藝復雜，生物利用度存在較多的問題。因此，如何提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度，使難溶性藥物實現劑型多樣化是藥劑學研究的熱點和難點，也是新藥開發過程中的重要挑戰。目前已有多種難溶藥物增溶方法，如使用混合溶劑或添加增溶劑、助溶劑等經典方法，環糊精包合、微囊化、脂質體、混合膠束、固體分散技術等新興藥物增溶技術，這些增溶技術都能夠較好的改善難溶藥物的溶解性能，具有良好的應用前景。但這些增溶技術也都有應用局限，如增溶劑、助溶劑的加入可能會對某些藥物的吸收、生理活性、毒性、刺激性、穩定性產生影響；固體分散體制備時需要高溫過程，不適用穩定性差的藥物增溶；脂質體穩定性差等。近年來無機介孔硅材料被廣泛應用于藥物輸送領域，該材料具有較大的比表面積、可控的表面孔道，可以吸附裝載大量的藥物分子，并且可以減緩藥物的釋放速率從而起到緩釋作用，同時良好的生物相容性使其在體內具有良好的分布和排泄能力。由于具有納米結構的孔道，藥物分子裝載其中難以締結再次形成晶體，從而維持在無定形狀態，因此非常適合裝載難溶性藥物以提高其溶解性和穩定性。目前介孔硅材料藥物載體的形式主要是微米級載體或者粒徑大于200nm的納米粒，并且載體中具有2-50nm的介孔以提高藥物裝載量。由于載體的粒徑較大(大于200nm)，因此存在不易被細胞攝取的問題。藥物遞送系統的粒徑直接影響其在血液中的循環時間及細胞攝取機制，靜脈注射給藥后粒徑大于500nm的亞微米顆粒迅速被毛細血管網攝取或被肺內毛細血管機械截留，粒徑大于100nm的顆粒易被肝臟和脾臟的網狀內皮系統吞噬而清除，粒徑在50-100nm的顆粒可以進入肝實質細胞，而粒徑小于50nm的顆粒則能通過淋巴系統和網狀內皮系統滲入腫瘤組織血管內而進入腫瘤細胞。因此，若想使硅納米藥物遞送系統進入人體后不被機體快速清除，并安全可靠的進入細胞，則需要硅納米藥物遞送系統具有更小的粒徑。

因此，本發明開發了一種可以包封難溶性藥物的小粒徑硅納米給藥系統的制備方法，提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度，為難溶性藥物增溶提供新的平臺。

發明內容

針對目前介孔硅藥物載體粒徑較大(大于200nm)，不易被細胞攝取的問題，本發明提供了一種可以包封難溶性藥物的小粒徑硅納米粒制備方法，提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度。

為實現上述目的，本發明的技術方案如下：采用反相微乳法制備小粒徑硅納米粒，并以該納米粒為藥物載體包封難溶性藥物，其特征在于包括以下工藝步驟：

1)硅烷溶于水形成微乳液水相，曲拉通X-100、烷烴、醇類和致孔劑混合形成微乳液油相；

(2)油相加入到反應器內并進行攪拌，然后將水相加入到油相中形成油包水型反相微乳體系，繼續攪拌穩定微乳液；

(3)微乳液穩定后加入正硅酸乙酯(TEOS)和氨水觸發聚合反應，反應發生在微乳液界面處，最終形成硅納米粒，反應結束后加入丙酮終止反應；

(4)離心收集硅納米粒，并依次用無水乙醇和去離子水清洗2-5次，去除未反應的單體和溶劑；