[發明專利]還原響應釋放原藥的兩親性聚合物藥物前體及其制備方法

有效

• 申請號: 201611007592.5
• 申請日: 2016-11-16
• 公開（公告）號: CN108066770B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 任春光;李亞平;孔德旭;李暖暖;李藝
• 申請（專利權）人: 煙臺藥物研究所
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K47/69;A61K47/54;A61K31/337;A61K31/475;A61K31/4745;A61P35/00;C08G65/334
• 代理公司: 煙臺上禾知識產權代理事務所(普通合伙) 37234
• 代理人: 曲姮

本發明涉及一種還原響應釋放原藥的兩親性聚合物藥物前體及其制備方法，本發明方法具有適用藥物種類多、原料易得、產率和純度高等優點。本發明兩親性聚合物藥物前體中的親水性聚合物和疏水性藥物通過含有自毀式二硫鍵的連接臂鏈接，在腫瘤細胞還原環境中，二硫鍵斷裂發生分子重排，釋放出原藥分子，保證藥物的活性，而且能在水介質中自組裝成納米膠束，有望實現體內長效循環，提高在腫瘤組織積聚，從而達到提高藥物療效和降低毒副作用的目的。

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及親水性聚合物與疏水性藥物形成的一種還原響應釋放原藥的兩親性藥物前體及其制備方法。

背景技術

化療是一種基本的腫瘤治療方法，主要是利用抗癌藥物殺死腫瘤細胞而達到治療腫瘤的目的。臨床上常用的抗癌藥物主要包括喜樹堿類、紫杉烷類、長春堿和蒽醌類等，這些抗癌藥物理化性質較差（例如難溶于水，選擇性差等），對正常細胞和組織有嚴重的毒副作用，導致腫瘤化療效果差，因此臨床應用受到限制。

通過化學修飾引入親水性基團，制備水溶性前藥，可以有效的解決藥物的水溶性問題。在水溶性高分子聚合物中，聚乙二醇得到了廣泛關注。聚乙二醇是一種生物相容性優異的高分子材料，已經被美國FDA批準為可體內注射的藥用高分子聚合物之一。藥物經聚乙二醇修飾之后，水溶性和體內穩定性得以提高，并能顯著降低腎臟清除率，大大延長血液循環時間，還能通過 EPR 效應增強腫瘤處的積聚，這些均對提高腫瘤治療效果、降低毒副作用具有至關重要的作用。

近年來，納米給藥系統以其優良特性受到了廣泛的關注，納米給藥系統具有以下特征: 較大程度提高藥物的水溶性、通過提高滲透性和保留效應(EPR) 來實現對腫瘤的被動靶向、延長體內循環時間、提高藥物利用率以及降低毒副作用等。然而，普通的納米制劑并不能識別腫瘤部位與正常部位，也不能區分細胞內及細胞外的環境，因此如何讓納米制劑在體內選擇性的釋放出原藥仍然是一大難題。

研究發現，細胞內的谷胱甘肽濃度（0.5～10 mM/L）是細胞外谷胱甘肽濃度（2 ～20 μM/L）的 200 倍以上，二硫鍵在一定量的谷胱甘肽（GSH）或二硫蘇糖醇（DTT）等還原劑存在下被還原生成巰基，但是在人體的正常體溫、p H和氧化等環境下非常穩定，即細胞外的谷胱甘肽濃度不足以還原二硫鍵，另外，腫瘤組織細胞比正常組織細胞缺氧，更具有還原性環境。因此，可以將親水性的聚合物和疏水性的藥物通過二硫鍵鏈接，并在溶劑中自組裝成納米膠束，通過細胞內吞作用進入靶細胞后被 GSH 還原，即二硫鍵斷裂生成巰基，從而快速有效地釋放藥物，并擴散到細胞核等結構，從而殺死癌細胞。目前最常用的二硫鍵連接臂主要為3,3′-二硫代二丙酸，以3,3′-二硫代二丙酸作為連接臂的藥物前體，在GSH、DTT等還原條件下，二硫鍵迅速發生斷裂，但是釋放的藥物通常會帶著“尾巴”，而非原藥分子形式。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種還原響應釋放原藥的兩親性聚合物藥物前體，達到增加水溶性、腫瘤靶向和降低毒性的作用。

本發明的目的之二是提供一種還原響應釋放原藥的兩親性聚合物藥物前體的制備方法。

本發明的目的之三是提供一種還原響應釋放原藥的兩親性聚合物藥物前體的納米膠束制劑。

本發明的目的之四是提供一種還原響應釋放原藥的兩親性聚合物藥物前體在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明的技術解決方案是：

本發明提供的還原響應釋放原藥的兩親性聚合物藥物前體，其特征在于，聚乙二醇和疏水性藥物之間通過含有自毀式二硫鍵的連接臂結合，其具有如下通式：

其中，n為5～400；m為1或2；R為疏水性抗腫瘤藥物。