[發明專利]利奧西呱中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201611004203.3
• 申請日: 2016-11-15
• 公開（公告）號: CN108069960A
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 楊勇;陳安豐;盛志輝;周炳城
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及利奧西呱中間體的制備方法,具體涉及一種利奧西呱中間體2?[1?(2?氟芐基)?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶?3?基]嘧啶?4,5,6?三胺的化學合成方法，以1?(2?氟芐基)?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶?3?甲脒鹽酸鹽和(苯基亞肼基)丙二腈為起始原料，經環合反應制備2?[1?(2?氟芐基)?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶?3?基]?5?[(E)苯基二氮烯基]?4,6?嘧啶二胺，進一步經還原反應得到2?[1?(2?氟芐基)?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶?3?基]嘧啶?4,5,6?三胺。本發明的制備方法具有以下優勢：原料便宜且易獲得，總體收率高，產物純度高，操作簡便，避免了使用高溫催化加氫設備，便于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種利奧西呱中間體的制備方法。

背景技術

利奧西呱(Riociguat)，化學名：N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，是首個新型的可溶性的鳥苷酸環化酶(sGC)激動劑，可通過不依賴NO的結合位點直接激活sGC從而催化cGMP的合成。本品由德國拜耳公司研發，主要用于肺動脈高壓(PAH)和慢性血栓栓塞性肺高壓(CTEPH)，2013年12月首次在美國批準上市，其結構式如下：

制備利奧西呱的方法已經有多種，主要集中在先制備得到中間體2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺，再經過酰基化、甲基化反應得到利奧西呱成品。根據所選用的起始原料不同，主要分為以下幾種路線：

CN1330649C報道以1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽和(苯基亞肼基)丙二腈為起始原料，經環合反應得到2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)苯基二氮烯基]-4,6-嘧啶二胺，然后經過雷尼鎳高壓催化氫化還原制備2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺，成鹽純化后與氯甲酸甲酯發生酰胺化反應，最后與碘甲烷發生甲基化反應得到目標產物利奧西呱，具體合成路線如下：

該方法以雷尼鎳為催化劑，通過高溫高壓催化氫化的方法還原制備2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺，雷尼鎳活性較高，在空氣中易燃，不利于車間安全生產，使用高溫高壓催化氫化工藝對設備要求較高，長期使用容易導致設備疲勞損壞，不利于車間安全生產。2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的后處理使用5N鹽酸成鹽，稀碳酸氫鈉溶液游離，乙酸乙酯萃取，浪費了大量物料，降低了生產收率(質量收率低于60％)。

CN102791707A報道了不需要成鹽方法制備2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的工藝，同時使用二碳酸二甲酯替代了劇毒的氯甲酸甲酯作為酰胺化試劑，最后與碘甲烷發生甲基化反應得到利奧西呱粗品，具體合成路線如下：