[發(fā)明專利]一種具有抗腫瘤活性的二芳基脲類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611001155.2
• 申請日: 2016-11-14
• 公開（公告）號: CN106748989B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張杰;王金鳳;潘曉艷;張琳;盧聞;李傳圣;孫瑩;王嗣岑
• 申請（專利權(quán)）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;A61K31/4418;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 岳培華

本發(fā)明提供了一種具有抗腫瘤活性的二芳基脲類化合物及其制備方法和應用，該化合物的結(jié)構(gòu)式為其中R₁為氫或鹵素基團，R₂為異丁基或鹵素基團。該化合物對VEGFR?2激酶有很好的抑制活性，能夠通過抑制VEGFR?2激酶的活性，阻斷其誘導的信號通路，抑制腫瘤細胞的增生和遷移，從而可應用于抗腫瘤藥物的制備。且該化合物的制備方法具有原料易得，反應條件溫和，反應過程操作簡單，所用試劑便宜的優(yōu)點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤的化合物，特別涉及一種具有抗腫瘤活性的二芳基脲類化合物及其制備方法和應用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問題之一，極大地危害人類的健康，并將成為新世紀人類的第一殺手。惡性腫瘤已不再只是發(fā)達工業(yè)國家的嚴重疾病，發(fā)展中國家面臨著更大的疾病負擔。化學藥物治療作為治療腫瘤的重要手段之一，在近三十年已經(jīng)有了巨大的發(fā)展和進步，得到了一大批具有不同作用機制的臨床抗腫瘤藥物。但是抗腫瘤藥也存在許多不良反應，比如脫發(fā)，嘔吐，產(chǎn)生骨髓抑制，快速產(chǎn)生耐藥性等等，這些都導致化學藥物無法達到預期的治療效果。因此新的抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是目前藥學領(lǐng)域的熱點和難點問題之一。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的二芳基脲類化合物及其制備方法和應用，該化合物在體外體現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性，能夠應用于抗腫瘤藥物的制備。

為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

一種具有抗腫瘤活性的二芳基脲類化合物，其化學結(jié)構(gòu)式如下：

其中，R₁為氫或鹵素基團，R₂為異丁基或鹵素基團。

所述的鹵素基團為氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基。

所述的具有抗腫瘤活性的二芳基脲類化合物的制備方法，包括以下步驟：

1)帶有單取代基或雙取代基的苯胺與雙(三氯甲基)碳酸酯反應形成異氰酸酯，再與4-氨基苯硼酸頻哪醇酯縮合反應得到帶有單取代基或雙取代基的脲類化合物；

2)在四(三苯基膦)鈀反應催化下，將帶有單取代基或雙取代基的脲類化合物與2-氨基-6-溴吡啶通過Suzuki反應得到二芳基脲類化合物中間體；

3)二芳基脲類化合物中間體與環(huán)丙甲酰氯通過酰化反應得到具有抗腫瘤活性的二芳基脲類化合物。

所述步驟1)的具體操作為：在冰浴條件下，用重蒸二氯甲烷將雙(三氯甲基)碳酸酯溶解并攪拌均勻，向其中滴加帶有單取代基或雙取代基的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完畢后攪拌均勻，然后向其中繼續(xù)滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌均勻，再向其中滴加三乙胺的二氯甲烷溶液和4-氨基苯硼酸頻哪醇酯，滴加完畢后攪拌反應，反應結(jié)束后，將反應液洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑得粗品，用層析柱分離粗品得到帶有單取代基或雙取代基的脲類化合物。

所述步驟2)的具體操作為：將帶有單取代基或雙取代基的脲類化合物、2-氨基-6-溴吡啶、無水碳酸鉀、四(三苯基膦)鈀溶于乙腈和水的混合溶液中，在氮氣保護下于90℃反應過夜，反應結(jié)束后，冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，萃取的有機相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑得粗品，用層析柱分離粗品得到二芳基脲類化合物中間體。

所述步驟3)的具體操作為：在冰浴條件下，將二芳基脲類化合物中間體溶于無水四氫呋喃中，向其中滴加無水三乙胺，攪拌均勻，再向其中滴加環(huán)丙甲酰氯，滴加完畢后，撤去冰浴，室溫下攪拌進行反應，反應結(jié)束后，將反應液減壓蒸去溶劑得到粗品，用層析柱分離粗品得到具有抗腫瘤活性的二芳基脲類化合物。

所述的具有抗腫瘤活性的二芳基脲類化合物在制備抑制VEGFR-2激酶活性的藥物中的應用。