[發明專利]一種用于缺血性腦卒中治療的激動膠束

在審

• 申請號: 201611000350.3
• 申請日: 2016-11-14
• 公開（公告）號: CN108066284A
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 李聰;靳取
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K45/00;A61K47/34;A61K47/22;A61K31/4152;B82Y5/00;A61P9/10;A61P25/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬于生物技術領域，涉及一種用于缺血性腦卒中治療的激動膠束及其制備方法和應用。該遞藥系統包括跨血腦屏障的能可逆調節血腦屏障通透性的腺苷A2A受體激動基團的功能基團以及神經保護藥物和納米遞藥系統，小分子激動劑通過化學鍵連接的方式與膠束載藥系統外表面PEG端相連。該納米遞藥系統能夠安全性、主動跨血腦屏障進入腦卒中區域，通過緩控釋放神經保護藥物提供長時程神經保護作用。該遞藥系統對提高缺血性腦卒中病人的療效，降低目前使用藥物的毒副作用具有重要的臨床意義。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，涉及用于缺血性腦卒中神經保護治療的靶向遞藥系統。具體涉及一種用于缺血性腦卒中治療的激動膠束，尤其是一種可跨血腦屏障遞送依達拉奉的缺血性腦卒中靶向納米載藥系統及其制備方法和應用。

背景技術

研究報道了缺血性腦卒中是因血栓脫落引起腦動脈狹窄、閉塞而造成短暫或持久腦血流量減少的急性腦血液循環障礙性疾病。據統計顯示，全球范圍內，缺血性腦卒中占所有腦卒中病例的80％以上。在我國，缺血性腦卒中表現出發病率高、致殘率高、死亡率高特點。據2013年“中國心血管病報告”統計，我國每年新發腦卒中約200萬人，其中缺血性卒中病例占85％，幸存病人中致殘率高達75％。隨著中國人口老齡化發展，缺血腦中發病率增長速度高達同期國民生產總值增長速度的2倍，對家庭和社會造成沉重負擔。因此，提高缺血腦卒中治療療效，降低患者致死率、致殘率是目前亟待解決的重要問題。

目前，臨床實踐中缺血卒中的治療方法包括：(1)溶栓治療；作為唯一被FDA批準的臨床溶栓藥物，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)可以降解血栓疏通栓塞血管，從而恢復血流；然而，其短暫的治療時間窗(中風癥狀發生后4.5小時內)和潛在引發顱內出血等缺點，即使在發達國家，只有5％缺血性卒中患者受益于溶栓治療；(2)神經保護治療；腦缺血引發級聯事件，又稱缺血瀑布(ischemic cascade)，包括缺血發生后能量代謝障礙，細胞去極化和鈣離子內流，神經細胞過度興奮，線粒體受損及誘導凋亡，持續性炎性反應，過量自由基產生，神經細胞水腫及死亡等所造成的破壞性事件；上述事件按時間軸依次發生，彼此重疊且相互遞呈，如不及時干預，將導致不可逆神經組織損傷。

業內知悉，神經保護治療目的是阻止缺血級聯事件發展并促進神經組織自我修復，與溶栓治療相比，神經保護治療適用于卒中發生前，急性發作期以及后續康復階段，且無明顯治療時間窗口的限制；因此，神經保護治療已成為缺血性腦卒中研究最活躍領域之一。

鑒于我國腦卒中患者平均發病后12小時后才到達醫院，大多數病人送院后已經錯過溶栓治療要求的4.5小時時間窗口的現狀，因此，神經保護性治療是我國大多數缺血性腦卒中病人治療的最主要措施。過去二十年中，盡管構建了谷氨酸受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、自由基清除劑等1,000多種候選化合物，實施了100余項臨床實驗，且其中相當部分在動物模型中能夠有效地減少梗死體積并改善預后行為，但其中極少數表現出明確臨床療效并通過新藥審批，其中主要原因之一是由于人腦內血腦屏障的低通透性，使得絕大多數神經保護性藥物無法有效遞送入腦并發揮治療作用。2001年日本首次批準三菱制藥公司研制的治療缺血性腦卒中的臨床一線藥物-依達拉奉注射液依達拉奉(Edaravone)是一類小分子自由基清除劑，目前已獲批在日本，中國，印度等國家臨床使用，依達拉奉可抑制梗塞區域局部腦血流量的減少，增強腦內神經元的存活率，臨床前研究顯示在大鼠的缺血再灌注后靜脈給與依達拉奉，可阻止腦水腫和腦梗塞進展，緩解缺血引發神經損傷，抑制遲發性神經元死亡；機理研究顯示，依達拉奉可清除氧自由基(ROS)，抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞，包括血管內皮細胞、神經細胞及膠質細胞的氧化損傷。