[發(fā)明專利]一種奈韋拉平中間體球形晶體的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610988838.5
• 申請(qǐng)日: 2016-11-10
• 公開（公告）號(hào): CN106938981A
• 公開（公告）日: 2017-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 錢剛;張林祥;張文靈
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/82
• 分類號(hào): C07D213/82
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種奈韋拉平中間體11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓球形晶體，其特征在于其X-射線粉末衍射圖譜中2θ特征峰位于8.0±0.2°、11.6±0.2°、14.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.0±0.2°、23.4±0.2°、24.7±0.2°度。

2.權(quán)利要求1所述的奈韋拉平中間體11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓球形晶體，其特征在于其DSC圖譜中熔點(diǎn)呈單峰，且熔點(diǎn)位于153.17～158.37℃。

3.一種制備權(quán)利要求1所述奈韋拉平中間體11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓球形晶體的方法，包含步驟如下：

將奈韋拉平中間體11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓的反應(yīng)液加熱溶清，將該反應(yīng)液緩慢的向控溫至-10～40℃的結(jié)晶溶劑中滴加，滴加時(shí)控制結(jié)晶體系溫度在0～50℃，滴加完畢，降溫至-10～10℃，過濾，烘干，得奈韋拉平中間體球形晶體。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓的反應(yīng)液的制備方法為將2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺，環(huán)丙胺，氧化鈣加入反應(yīng)瓶中，再加入有機(jī)溶劑，攪拌反應(yīng)完畢，過濾除去氧化鈣，得到11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6氫-雙吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮雜卓化合物II的反應(yīng)液，所述的有機(jī)溶劑為：甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚或N,N-二甲基甲酰胺。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的結(jié)晶溶劑為：苯、甲苯、二甲苯，乙苯；四氫呋喃、乙醚、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，乙腈中的一種，優(yōu)選為甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的加熱溶清溫度為40～160℃，優(yōu)選反應(yīng)溶劑的回流溫度。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的奈韋拉平中間體質(zhì)量與結(jié)晶溶劑、反應(yīng)溶劑體積比為1g：(0.5～5)ml：(0.5～5)ml，優(yōu)選為1g：(0.5～1.5)ml：(1.0～3.0)ml。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的結(jié)晶溶劑溫度為-5～20℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的滴加溫度為20～40℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的降溫溫度為降至-5～5℃。

11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的烘干時(shí)溫度為30～100℃，優(yōu)選為60～90℃。