[發明專利]一種抗腫瘤藥物奈拉濱粉針劑

在審

• 申請號: 201610982563.4
• 申請日: 2016-11-09
• 公開（公告）號: CN106581036A
• 公開（公告）日: 2017-04-26
• 發明（設計）人: 楊獻美
• 申請（專利權）人: 臨沂草之美醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/7076
• 分類號: A61K31/7076;C07H19/19;C07H1/06;A61P35/00;A61K9/14;A61K47/02
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種抗腫瘤藥物奈拉濱粉針劑。

背景技術

奈拉濱化學名為2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤，是脫氧鳥苷類似物9-β-D-阿糖呋喃糖鳥嘌呤（ara-G）的前體藥，2005年已被批準上市，可用于治療T細胞急性淋巴細胞性白血病（T-ALL）和T細胞淋巴母細胞性淋巴瘤（T-LBL）。結構式如下：

奈拉濱為白色或類白色結晶性粉末，微溶于水，在水中溶解度約為8-9mg/ml（25℃，pH=4～10）。由于奈拉濱在水中的溶解性較差，這在一定程度上限制了其在醫藥上的應用。

“奈拉濱的合成研究進展”【梁平，尹先清，李衛佳.精細化工中間體，2008，38（5）：8-10】、CN101348511A、CN101092441A均公開了一種將奈拉濱加入甲醇混合加熱至回流，攪拌使物料溶解，趁熱過濾，濾液濃縮，攪拌下加入無水乙醇、乙醚，冷卻放置析晶的方法。

專利 CN101348511A公開了奈拉濱的合成及精制，其中奈拉濱結晶的制備方法包括：奈拉濱加入甲醇混合加熱至回流，溶解后趁熱過濾，濾液濃縮，攪拌下加入乙醇或乙醚，放置冷卻析晶，過濾，用無水乙醇洗滌，干燥，得到奈拉濱結晶。

專利CN103172687A公開了一種奈拉濱結晶化合物及其制備方法，其制備方法為：取奈拉濱粗品，投入無水甲醇中，加熱至回流；奈拉濱粗品溶解后加入活性炭回流，趁熱過濾，降至室溫，冰鹽浴降溫，析晶，抽濾，冰甲醇洗滌濾餅得到奈拉濱結晶化合物。

專利CN103191051A公開了一種奈拉濱注射液組合物及其制備方法，其藥物活性成分為奈拉濱和氯化鈉，其中，所述奈拉濱為一種奈拉濱結晶化合物，該結晶化合物采用粉末X-射線衍射測定法測定，得到的X射線粉末衍射圖譜。

本領域技術人員都知道，藥物的多晶形已經成為藥物研究過程和藥品生產質量控制及檢測過程中必不可少的重要組成部分。對藥物多晶形的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提高生物利用度，增進臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設計，以及藥物制劑工藝參數的確定，從而提高藥品生產質量。同一藥物晶形不同，其生物利用度可能差異顯著。同一種藥物，某些晶形可能比其他晶形具備更高的生物活性。

本發明經過大量的研究，得到了一種不同于現有技術的奈拉濱新晶體化合物，通過試驗驗證，驚喜地發現該新晶體化合物純度高，流動性及水溶性好，穩定性高，不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶體化合物制得的粉針劑不僅純度高、雜質含量低、澄明度好，而且能保證生產中的分裝效率、裝量差異小，不良反應發生率大大降低，穩定性更好。

發明內容

本發明的發明目的在于提供一種抗腫瘤藥物奈拉濱粉針劑。

為了完成本發明的目的，采用的技術方案為：

一種抗腫瘤藥物奈拉濱粉針劑，其組成為：奈拉濱1重量份，無水碳酸鈉0.1-0.3重量份；所述的奈拉濱為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

優選地，所述的抗腫瘤藥物奈拉濱粉針劑的組成為：奈拉濱1重量份，無水碳酸鈉0.2重量份。

所述的抗腫瘤藥物奈拉濱粉針劑的制備方法包括以下步驟：

（1）按比例稱取奈拉濱晶體和無水碳酸鈉，充分混合；

（2）分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。

本發明粉針劑中的奈拉濱晶體的制備方法包括以下步驟：

（1）稱取處方量的奈拉濱粗品，加入到混合溶液A中，升溫至60-80℃，攪拌使全部溶解；

（2）降溫至50℃，緩慢滴加丙酮，降溫至-5-5℃析晶，養晶8-12小時；

（3）用少量丙酮洗滌，干燥，得到奈拉濱晶體。

本發明中，所述的奈拉濱粗品可以是采用現有技術的方法所公開的奈拉濱的合成方法制備得到的奈拉濱，也可以是市售的奈拉濱原料藥。

本發明的奈拉濱晶體的制備方法中，步驟（1）所述的混合溶液A的體積（ml）為奈拉濱粗品重量（g）的8-12倍；升溫的速度為3-5℃/min；攪拌速度為100-200r/min，攪拌時間為0.5-1.5小時；混合溶液A為水飽和乙酸乙酯與乙醇的混合溶液，水飽和乙酸乙酯與乙醇的體積比為1：0.5-1。步驟（2）所述的丙酮體積（ml）是奈拉濱粗品重量（g）的25-30倍；所述丙酮的加入速度為20-30ml/min；析晶的降溫速度為0.5-1.5℃/min。