[發明專利]依折麥布的新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201610981743.0
• 申請日: 2016-11-08
• 公開（公告）號: CN106588737B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發明（設計）人: 于德峰;陳繼海;劉桂軍
• 申請（專利權）人: 山東裕欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08;A61P3/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及依折麥布的新晶型及其制備方法。具體地說，本發明涉及依折麥布晶型化合物。所述的依折麥布化合物的結構式如下：所述的依折麥布晶型使用Cu?Ka射線測量得到的X?射線粉末衍射譜圖如圖1所示。本發明提供的依折麥布是一種不同于現有技術的新晶型，該新晶型較現有技術穩定性良好。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及依折麥布的新晶型及其制備方法。

背景技術

依折麥布，英文名稱為Ezetimibe，化學名稱為1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥基丙基]-(4S)-(4-羥基苯基)-2-丙內酰胺，結構式如下所示，原研廠家是默克-先靈葆雅。帕拉米韋本身是一種環戊烷衍生物類神經氨酸酶抑制劑。該藥物能選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白，有效減少腸道內膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。它是他汀治療的理想伴侶，與他汀劑量加倍或換用更強效的他汀相比，可提供更佳的LDL-C治療達標率，且安全性和耐受性良好。對于單獨應用他汀類藥物膽固醇水平不能達標或不能耐受較大劑量他汀治療的患者，聯合應用他汀和依折麥布可被視為合理選擇。其也是冠心病高危和極高危患者降膽固醇二線治療的首選方案。該藥物具有廣闊的市場前景。

依折麥布的多晶形式描述于例如WO2005/009955、WO2005/062897、WO2006/060808、US2006/0234996中，其主要披露了依折麥布的無水和含水結晶形式、其不同混合物和無定形形式。依折麥布晶型A、晶型B和其的制備方法披露于WO2006/060808中。

現有技術存在不穩定，容易轉晶，產品純度低,水溶性低的缺陷，本發明通過新的制備方法制得新晶型，解決了現有技術存在的問題。

發明內容

本發明的目的提供了依折麥布的新晶型。

本發明的另一個目的還在于公開了依折麥布的制備方法。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種式(I)所示的依折麥布晶型化合物，其中

本發明還進一步提供依折麥布的制備方法，該方法包括如下步驟：

將依折麥布粗品溶于丙酮和乙酸異丙酯的混合溶劑，加熱回流溶解，冷卻析晶，減壓干燥，得目標產物依折麥布新晶型。

作為優選的，所述丙酮和乙酸異丙酯的混合溶劑的體積比為1：2～10。

作為優選的，依折麥布粗品與有機溶劑的重量體積比為1:10～40kg/L，進一步優選，依折麥布粗品與有機溶劑的重量體積比為1:30kg/L。

作為優選的，加熱回流時間為1～4h，進一步優選，加熱回流時間為3h。

作為優選的，冷卻析晶時間為8～15h，進一步優選，冷卻析晶時間為12h。

作為優選的，新晶型純度在99.6％以上。

本發明人經過大量的反復試驗，不斷改變結晶方法以及包括溶劑、溫度等結晶條件，最終得到一種依折麥布的新晶型，該新晶型穩定，可重復性好，水溶性提高，適合工業化生產。

附圖說明

圖1為本發明實施例1所制備的依折麥布的晶型X射線粉末衍射圖；

圖2為本發明實施例1所制備的依折麥布的晶型熱重分析圖譜。

具體實施方式

通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的發明并不限于下面的實施例，這些實施例不以任何方式限制本發明的范圍。本領域的技術人員在權利要求的范圍內所作出的某些改變和調整也應認為屬于本發明的范圍。