[發(fā)明專利](1R,4S)-(－)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610980277.4
• 申請日: 2016-11-08
• 公開（公告）號: CN106636292B
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發(fā)明（設計）人: 孫豐來;孟梟;李杰;董理
• 申請（專利權）人: 上海合全藥業(yè)股份有限公司;上海合全藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P17/18;C12P13/00
• 代理公司: 北京奉思知識產(chǎn)權代理有限公司 11464
• 代理人: 吳立;鄒軼鮫

(1R,4S)?(－)?2?氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚?5?烯?3?酮的制備方法。本發(fā)明公開了一種應用酶處理化合物(I)的外消旋體，制備對映體純的式(II)中間體及其對映體純的水解產(chǎn)物(III)的方法。所述方法為將化合物(II)與酶、緩沖液或水?有機溶劑組成混合物，在15～60℃反應3～168小時，反應式如式(IV)所示。該反應操作簡單、產(chǎn)率高、選擇性好，對原料利用率高。

技術領域

本發(fā)明涉及一種對映體純的(1R,4S)-(-)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮以及(1S,4R)-(+)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-羧酸的制備方法。

背景技術

(1R,4S)-(-)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(如式(II)所示，簡稱為(-)-文斯內(nèi)酰胺、文斯內(nèi)酯或(-)-γ-內(nèi)酰胺)

是一種碳環(huán)核苷類化合物合成的重要手性前體。它可以用于合成多種手性藥物，例如抗艾滋病藥物阿巴卡韋(Abacavir)、抗甲型流感及禽流感藥物帕拉米韋(Peramivir)和新型降糖藥物美格列汀(Melogliptin)等。但是在該手性化合物的化學合成中，一般獲得的都是外消旋的(±)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，如式(I)所示。

目前，眾多制備對映體純的(-)-文斯內(nèi)酰胺的方法(包括物理法、化學法和生物法)中，生物法因為具有反應效率高、立體選擇性好、反應條件溫和、低能耗、環(huán)境友好等優(yōu)點，受到越來越廣泛的關注和越來越深入的研究。

目前已有若干研究顯示，微生物細胞或來源于生物的酶，可以通過立體選擇性水解N-保護的文斯內(nèi)酰胺衍生物的外消旋體，制備對映體純的(-)-文斯內(nèi)酰胺。由于化合物(I)的氮原子被衍生化時，內(nèi)酰胺 鍵可以被活化，從而更容易在酶催化反應中被水解，因而較早的研究集中于使用N-保護的文斯內(nèi)酰胺衍生物作為生物法拆分的原料。專利EP-A-0424064、CN1261405A和CN1133749C分別公開了使用不同生物酶拆分N-保護的文斯內(nèi)酰胺衍生物獲得(-)-文斯內(nèi)酰胺及其衍生物的方法。但是，這些生物酶不能催化N-未保護的文斯內(nèi)酰胺的水解，不便于工業(yè)生產(chǎn)應用。

近年來，已有研究者發(fā)現(xiàn)若干生物細胞或其產(chǎn)生的酶能夠直接以(±)-文斯內(nèi)酰胺外消旋體作為原料，以較高的立體選擇性水解(+)-構型，保留大多數(shù)所需的(-)-文斯內(nèi)酰胺。鄭國鈞等在專利CN101113423A、CN101240257A和CN101285059A中篩選了適用于此目的的菌株Microbacterium hydrocarbonxydans CGMCC 2085，并將該微生物的細胞及其產(chǎn)生的特異性內(nèi)酰胺酶應用于(-)-文斯內(nèi)酰胺的制備。倪曄等在專利CN105200076A篩選得到了一種來源于Delftia sp.CGMCC 5755的(+)-γ-內(nèi)酰胺酶，通過將這種酶的基因重組表達于B.subtilis 168/pMA5-delm宿主菌中，獲得了一種高選擇性的制備(-)-文斯內(nèi)酰胺的重組微生物催化劑。

應用上述微生物細胞，均可在較短反應時間內(nèi)制備得到手性純度較高的(-)-文斯內(nèi)酰胺。然而已有報道的研究成果當中，將這些生物催化制備對映體純(-)-文斯內(nèi)酰胺的技術，生物細胞的用量大，底物濃度低，收率低，給后續(xù)產(chǎn)物分離純化帶來很多麻煩，不易于工業(yè)化生產(chǎn)。

此外，上述通過生物催化或酶技術由(±)-文斯內(nèi)酰胺外消旋體獲得(-)-文斯內(nèi)酰胺的方法中，均沒有回收分離作為水解產(chǎn)物的(1S,4R)-(+)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-羧酸，造成了這種化學原料的浪費。

發(fā)明內(nèi)容