[發(fā)明專利]伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610979765.3
• 申請(qǐng)日: 2016-11-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106580873A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-04-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮慧;馬莉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京萬(wàn)全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/55;A61K47/10;A61K47/26;A61P9/10;A61P9/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液及其制備方法，特別涉及一種溶液穩(wěn)定性差藥物制備成口服溶液的方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

1979年，Brown等人第一次提出IF（控制竇房結(jié)內(nèi)的自發(fā)舒張去極化和調(diào)節(jié)心率）電流理論心臟起博細(xì)胞的緩慢舒張期去極化是心臟自動(dòng)跳動(dòng)的電學(xué)基礎(chǔ)，IF是一種當(dāng)達(dá)到起搏電壓時(shí)由負(fù)電壓和細(xì)胞內(nèi)cAMP激活的內(nèi)向電流。IF電流抑制劑可選擇性的阻斷這一電流，因此這類藥物可降低靜息及運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率。

伊伐布雷定（Ivabradine ）是首個(gè)純粹的降心率因子，是第一個(gè)選擇性特異性IF抑制劑，對(duì)竇房結(jié)有選擇性作用而對(duì)心臟內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮或心室復(fù)極化無(wú)作用。本品與最常用的心絞痛治療藥物B受體阻斷劑不同，其不影響性欲，不會(huì)引起呼吸道收縮或痙攣、心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)或反跳現(xiàn)象。目前普遍認(rèn)為，減慢心率是防治心絞痛的一條重要途徑，本品為心絞痛治療開(kāi)辟了一條前景光明的新途徑。是過(guò)去20年內(nèi)心血管疾病治療中最顯著的進(jìn)展之一。并已經(jīng)獲得了27個(gè)歐盟國(guó)家的批準(zhǔn)。

2005年10月歐洲藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)伊伐布雷定用于臨床，治療那些具有竇性心律，對(duì)β-受體阻滯劑不耐受或存在禁忌的穩(wěn)定型心絞痛的患者；2012年2月9日歐洲藥品監(jiān)管局(EMEA)正式批準(zhǔn)單純降低心率的新藥伊伐布雷定用于合并收縮功能異常的慢性心力衰竭(心衰)治療。

目前上市的品種僅有伊伐布雷定片劑，無(wú)口服溶液上市；原研施維雅公司伊伐布雷定片2015年4月批準(zhǔn)進(jìn)口國(guó)內(nèi)；在公開(kāi)專利中有江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司“伊伐布雷定或其可藥用鹽的緩釋制劑”、石藥集團(tuán)“一種伊伐布雷定化合物、制備方法及其藥物組合物”等，無(wú)口服液體制劑相關(guān)專利。

本專利在研究伊伐布雷定理化性質(zhì)結(jié)合本公司研發(fā)優(yōu)勢(shì)與特色平臺(tái)，開(kāi)發(fā)出伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液制劑，提高藥物療效，改善吞咽困難患者的服藥順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液制備方法，采用適宜的藥物溶劑體系以提高口服溶液的穩(wěn)定性保證藥物療效，制備成質(zhì)量穩(wěn)定、口感良好的口服溶液。

所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液，其特征在于，一種伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液，包括伊伐布雷定或其可藥用鹽、適宜的穩(wěn)定劑溶劑系統(tǒng)、抗氧劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、矯味劑、著色劑、芳香劑。所述的主藥濃度為0.5 mg/ml -2.5mg/ml，所述口服溶液的pH范圍為3-7，所述的口服溶液制備過(guò)程原料溶解溫度低于50℃。

所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液，其特征在于，所用的適宜的穩(wěn)定劑溶劑系統(tǒng)包括穩(wěn)定劑、水；所用的穩(wěn)定劑包括丙二醇、聚乙二醇等。

所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液，其特征在于，所用的穩(wěn)定劑占總?cè)軇┫到y(tǒng)中的比列為5%-50%。

所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液，其特征在于，所用的抗氧劑為硫辛酸、BHA、BHT、焦亞硫酸鈉類，優(yōu)選BHA和BHT；

所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液，其特征在于，所用的防腐劑為尼泊金酯類、苯甲酸類、山梨酸類，其中的一種或兩種連用。

所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液，其特征在于，所用的矯味劑包括山梨糖醇或其溶液、蔗糖、麥芽糖醇或其溶液等其中一種或兩種。

所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液，其特征在于，所用的pH緩沖劑包括枸櫞酸、枸櫞酸鈉、醋酸、醋酸鈉、乳酸等其中的一種或兩種組合物。

所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液，其特征在于,所用的抗氧劑用量為0.01%-2%。

所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液,其特征在于，所用防腐劑用量為0.3mg/ml-2mg/ml。

所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液，其特征在于，其制備方法為，第一步：適宜量穩(wěn)定劑與水混合后；水浴50℃以下溶解抗氧劑、防腐劑、矯味劑、pH緩沖劑、芳香劑、著色劑輔料；第二步：稱取處方量伊伐布雷定或其可藥用鹽加入第一步中的溶液溶解，溶解完全后水浴50℃以下保溫，15-30min。第三步：轉(zhuǎn)移至容量瓶定容至刻度，分裝灌裝。

具體實(shí)施例方式

實(shí)施例1：

所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽口服溶液，所用原輔料按重量計(jì)，包括如下：

所得溶液澄清透明，口感良好。

實(shí)施例2：