[發明專利]一種化合物的制備方法及其在制備奧貝膽酸中的應用

在審

• 申請號: 201610978192.2
• 申請日: 2016-11-08
• 公開（公告）號: CN108070014A
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 楊石磊;曹志華;胡軍;劉烽;張勇
• 申請（專利權）人: 北京藏衛信康醫藥研發有限公司;內蒙古白醫制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種如式1化合物的奧貝膽酸中間體的制備方法，包含如下步驟：在路易斯酸的作用下，式2化合物與乙醛經Mukaiyama羥醇縮合反應得到式1化合物，本發明還公布如式1的化合物在合成奧貝膽酸中的應用，該方法具有安全性高、產品便于分離提純、操作簡便、成本低、利于工業化生產等優點。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種藥物中間體的制備方法，及其在合成奧貝膽酸中的應用。

背景技術

奧貝膽酸是Intercept醫藥公司研發的抗原發性膽汁性肝硬化藥物，目前文獻報道奧貝膽酸的合成方法有以下幾種：

專利WO2013192097，CN201380043964，CN201510847868公開報道了以將3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸為原料與2甲醇發生酯化反應制得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯，然后與堿，保護劑三甲基氯硅烷反應生成保護產物，，再經羥醛縮合，然后水解，兩步還原，制得目標化合物，反應路線如下所示：

所述路線其中LDA是二異丙基氨基鋰，TMSCl是三甲基氯硅烷，BF3·OEt2是三氟化硼乙醚，Pd/C是鈀碳，本文中的相關簡式代表含義相同，不再另說明。

此路線在由式B與保護劑反應時，LDA使用量較大，且一步反應同時保護生成兩個硅醚保護基，反應后體系雜質較多，不利于后續反應，反應物2制備化合物1時使用危險試劑三氟化硼乙醚或三氟化硼乙腈，反應可控性差，危險性高，而且需要長時間超低溫反應，不適宜工業化生產。

WO2006122977等專利公開了如下路線：

此路線中由化合物B為原料先制備成化合物C，經后處理后再制備化合物D，反應操作繁瑣，且需要加熱，不利于降低成本，此條路線依然使用三氟化硼乙醚作為羥醛縮合催化劑，具有可控性差，安全系數低等缺點。

WO200272598，CN201510384385公開了一種制備奧貝膽酸的方法，其路線如下：

其中n-BuLi是正丁基鋰，P-TsOH是對甲苯酸。

此路線雖然反應步驟較短，但是化合物B制備化合物C1時要用到溴乙烷或碘乙烷，原料價格昂貴且來源不易得，LDA使用量較大，增大了危險性，需要使用超低溫設備，正丁基鋰危險性較大，該路線提純較難，同時產生的異構體雜質難以出去，不利于工業生產。

上述技術方案合成奧貝膽酸雖各自有其優點，但存在使用高危試劑三氟化硼乙醚，使用昂貴的原料，反應條件苛刻，環境污染嚴重，收率低，成本較高，不利于工業化生產的不足。

發明內容