[發明專利]一種抗感染藥物羥氨芐晶體化合物及其組合物

有效

• 申請號: 201610977285.3
• 申請日: 2016-11-08
• 公開（公告）號: CN106588954B
• 公開（公告）日: 2018-11-27
• 發明（設計）人: 宋麗麗;韓云龍;劉旭
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團恒欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/22
• 分類號: C07D501/22;C07D501/12;A61K31/545;A61K9/16;A61K47/26;A61P31/04
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本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種抗感染藥物頭孢羥氨芐新晶體化合物及其組合物。所述的頭孢羥氨芐晶體化合物的結構式如式(I)所示，該晶體化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示。該晶體化合物純度高，雜質含量低，穩定性好，且不易吸濕、流動性好，大大提高了其溶解性。利用該晶體化合物制成的顆粒劑組成簡單、雜質含量低、穩定性好。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種抗感染藥物頭孢羥氨芐晶體化合物及其組合物。

背景技術

頭孢羥氨芐，化學名稱為(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，它是一種眾所周知的具有抗菌活性的抗生素，是由美國勃列斯多-邁耶公司開發的第二代口服頭孢菌素，其結構式如式(Ⅰ)所示：

頭孢羥氨芐具有較強的抗革蘭氏陽性菌作用及一定的抗革蘭氏陰性菌作用，對青霉素酶較穩定，且過敏反應較少。具有口服吸收好、抗菌力強、耐酶、療效高，血藥濃度維持時間長和毒性低,半衰期長且不受食物影響和副作用少等特點。臨床上廣泛用于治療呼吸道、泌尿道、口腔和皮膚軟組織等部位的敏感菌感染。

由于頭孢羥氨芐具有上述優點，在國內外應用非常廣泛，1984年進入我國市場后，市場銷量逐年上升，現已成為臨床應用最廣泛的口服抗感染藥之一。目前國內上市的頭孢羥氨芐制劑有膠囊劑、分散片、片劑、顆粒、干混懸劑等劑型。

CN 105534937A及CN 105640895A公開了一種頭孢羥氨芐晶型化合物，其X-射線粉末衍射圖如圖3所示。與現有技術相比，不僅在高溫、高濕和強光條件下雜質含量無顯著改變，穩定性大大提高；而且制劑的生物利用度還得到了顯著提高。

CN 104447795 B公開了一種頭孢羥氨芐化合物及其藥物組合物，本發明的頭孢羥氨芐化合物含有3.5水，具有顯著改善其水溶性和吸濕性的優點，其X-射線粉末衍射圖如圖4所示。

然而，由于現有的頭孢羥氨芐原料在高溫高濕等條件下不穩定，易吸濕降解，溶解性不好，導致其流動性較差，從而造成制劑產品的質量穩定性較差，不利于長期存放，給臨床使用中的安全性、有效性帶來隱患。現有制劑制備中都是通過添加穩定劑、包合劑及相關輔料來提高其穩定性等。

本發明人以現有頭孢羥氨芐粗品為原料，經過大量試驗，制得了一種完全不同于現有技術的頭孢羥氨芐新晶體化合物，并通過試驗，驚喜地發現該晶體化合物純度高，雜質含量低，穩定性好，且不易吸濕、流動性好，大大提高了其溶解性。利用該晶體化合物制成的顆粒劑組成簡單、雜質含量低、穩定性好。

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種抗感染藥物頭孢羥氨芐晶體化合物，該晶體化合物不僅純度高，雜質含量低，穩定性好，而且其不易吸濕，流動性、溶解性等明顯優于現有技術。

本發明的第二目的在于提供所述的頭孢羥氨芐晶體化合物的制備方法，該方法工藝簡單，收率高，重復性強，適合于工業化生產。

本發明的第三目的在于提供一種頭孢羥氨芐顆粒劑，所述的顆粒劑含有本發明所提供的頭孢羥氨芐晶體化合物或本發明的制備方法制得的頭孢羥氨芐晶體化合物。該顆粒劑由頭孢羥氨芐制成的顆粒劑組成簡單、雜質含量低、穩定性好。

為實現本發明的第一目的，本發明采用如下技術方案：

一種抗感染藥物頭孢羥氨芐晶體化合物，其特征在于，所述的頭孢羥氨芐晶體化合物的結構式如式(Ⅰ)所示，該晶體化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示，

為實現本發明的第二目的，本發明采用如下技術方案：