[發明專利]一種高晶型純度磷酸肌酸鈉四水半合物及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 201610958782.9
• 申請日: 2016-11-04
• 公開（公告）號: CN108017668B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發明（設計）人: 曾佳烽;施小風;李寶瑩;毛杰
• 申請（專利權）人: 哈爾濱萊博通藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/22
• 分類號: C07F9/22;A61K31/664;A61K9/14;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 高姍

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種高晶型純度磷酸肌酸鈉四水半合物及其制備方法，所述磷酸肌酸鈉結晶水合物中含4.5個水分子。本發明的高晶型純度磷酸肌酸鈉四水半合物X?射線粉末衍射圖中，2θ角在7.6±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、17.3±0.2°、18.6±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°、24.7±0.2°處有特征衍射峰，磷酸肌酸鈉1.5水合物及磷酸肌酸鈉6水合物晶型的含量均低于X?射線粉末衍射儀常規掃描的檢測限；所述高晶型純度磷酸肌酸鈉四水半合物在120℃加熱0.5小時后，X?射線粉末衍射圖中觀察不到衍射峰，即轉變為無定形。本發明的磷酸肌酸鈉四水半合物熱穩定性顯著優于磷酸肌酸鈉上市產品及已報道的結晶4.5水合物工藝樣品，給貯存、運輸、使用帶來了極大的便利，能大幅度降低貯運成本，同時也提高了臨床應用的安全性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種高晶型純度磷酸肌酸鈉四水半合物及其制備方法與用途。

背景技術

磷酸肌酸(creatine phosphate)是人體內自有的活性物質，在肌肉收縮的能量代謝中發揮重要作用。它是心肌和骨骼肌的化學能量儲備，并用于ATP的再合成。臨床上采用肌肉注射或靜脈注射磷酸肌酸二鈉鹽來治療缺血狀態下的心肌代謝異常，以及在心臟手術時將磷酸肌酸二鈉鹽加入心臟停搏液中保護心肌。磷酸肌酸二鈉鹽作為心肌保護劑藥品已經在國內外上市應用多年，由于其本身即為機體細胞內源性物質，經臨床應用表現出良好的安全性。外源性的磷酸肌酸二鈉鹽還應用在體育運動中，用于保護骨骼肌和心肌免受細胞內損害和提高肌肉功能恢復。磷酸肌酸二鈉鹽還有神經保護作用，臨床顯示對大面積腦梗死患者的神經功能有改善作用。

由于磷酸肌酸鈉的水溶液不穩定，易于分解成肌酸、肌酐、磷酸肌酐等，因此，目前在臨床使用的是磷酸肌酸鈉無菌粉針劑。無菌粉針劑對產品的純度要求很高，在分裝、貯藏、運輸過程中要確保藥品不發生轉變、分解，藥物轉變、分解產生的雜質會直接帶來臨床應用的風險。因此高的熱穩定性對粉針劑劑型的藥物具有重要意義。

磷酸肌酸鈉存在多種結晶水合物晶型，已報道的有結晶7水合物、結晶6水合物、結晶4.5水合物、結晶1.5水合物等，目前上市的注射用磷酸肌酸鈉，標示為結晶四水合物，我們發現實際上主要成分是結晶4.5水合物。結晶4.5水合物是磷酸肌酸鈉的藥用晶型，其他水合物目前為非藥用晶型。由于上市工藝產品的熱穩定性較差，中國藥典2015年版二部(1568頁，磷酸肌酸鈉項下)要求涼暗處(系指避光并不超過20℃)保存。避光可以通過包裝解決，20℃以下則需要額外的降溫措施，這給貯存、運輸、使用帶來了很高的成本和不便，同時也相應增加了臨床應用的安全風險。因此，如何提高磷酸肌酸鈉上市樣品的熱穩定性具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高晶型純度磷酸肌酸鈉四水半合物，以克服當前臨床使用的磷酸肌酸鈉工藝產品對溫度敏感而不穩定的問題。

為了實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

根據本發明的第一個方面，本發明提供了一種(1)式高晶型純度磷酸肌酸鈉四水半合物，所述高晶型純度磷酸肌酸鈉四水半合物同時符合以下I～III的條件：

I.所述高晶型純度磷酸肌酸鈉四水半合物具有(1)式的結構式，分子中含4.5個結晶水；