[發(fā)明專(zhuān)利]腫瘤壞死因子受體相關(guān)泛支架和信號(hào)蛋白在治療脂肪肝和Ⅱ型糖尿病中的功能和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610955411.5
• 申請(qǐng)日: 2016-10-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106362166B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李紅良;張志仁
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K49/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K49/00;A61K45/00;A61P1/16;A61P3/10
• 代理公司: 42222 武漢科皓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙)
• 代理人: 張火春

本發(fā)明公開(kāi)一種TRUSS基因在脂肪肝糖尿病疾病中的功能和應(yīng)用。以TRUSS基因敲除小鼠和野生型C57小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，通過(guò)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型，結(jié)果表明與野生型C57小鼠對(duì)比，TRUSS基因敲除小鼠體重減輕，空腹血糖水平低于對(duì)照組WT小鼠。通過(guò)腹腔注射葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TRUSS基因敲除小鼠對(duì)葡萄糖的耐受能力明顯增強(qiáng)。從小鼠肝臟重量及肝臟/體重比以及脂質(zhì)成分、糖原含量病理染色結(jié)果等說(shuō)明高脂飲食的TRUSS?KO小鼠脂肪肝病變明顯減輕，脂質(zhì)蓄積顯著減少，肝損傷程度明顯減輕。因此，TRUSS可作為篩選治療脂肪肝和/或II型糖尿病的藥物靶標(biāo)，其抑制劑可用于制備治療脂肪肝和/或II型糖尿病的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于基因的功能與應(yīng)用領(lǐng)域，特別涉及一種腫瘤壞死因子受體相關(guān)泛支架和信號(hào)蛋白基因(Tumor necrosis factor receptor-associated ubiquitousscaffolding and signaling protein，TRUSS)作為藥物靶標(biāo)在篩選預(yù)防、緩解和/或治療脂肪肝和/或Ⅱ型糖尿病的藥物中應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著人類(lèi)生活水平的提高，生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率在不斷上升并且呈現(xiàn)全球化和低齡化的特征。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球糖尿病患者已超過(guò)3億人，其中Ⅱ型糖尿病(type2diabetes mellitus,T2DM)占90％以上，到2030年，患病人數(shù)將超過(guò)4億。值得注意的是，當(dāng)前兒童、青少年以及青年人群中T2DM前期發(fā)病率劇增，這也意味著在未來(lái)的糖尿病的發(fā)病人群將擴(kuò)大，防治難度將會(huì)大大增加。當(dāng)前已有許多藥物靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)并被應(yīng)用于糖尿病治療領(lǐng)域，但由于靶點(diǎn)機(jī)制問(wèn)題，很多傳統(tǒng)的抗T2DM藥物存在低血糖、心血管事件、體重增加等副作用，這限制了他們的使用。近幾年，針對(duì)DPP-4、GLP-1R以及SGLT2等靶點(diǎn)的抗糖尿病新藥顯示出相對(duì)低的副作用風(fēng)險(xiǎn)和良好的降糖效果，但這些藥物仍然不能從根本上治療糖尿病。因此，人們一直在尋求治療效果更好、患者順應(yīng)性更高的抗糖尿病藥物。

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種無(wú)過(guò)量酒精攝人，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。單純性脂肪肝并不是靜止不變的，如果不采取任何措施任其發(fā)展，其可以進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌，發(fā)展為肝硬化或肝癌的比例分別為5％～10％和1％～2％。此外，脂肪肝還可損害消化系統(tǒng)功能，降低人體免疫力、減弱解毒功能，影響激素代謝，嚴(yán)重影響了人們的身體健康和生活質(zhì)量，也給社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。由于NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且目前尚缺乏有效的治療手段，主要以預(yù)防為主。

由于近年來(lái)NAFLD的發(fā)病率迅速增長(zhǎng)且呈低齡化趨勢(shì)，其受到了廣泛關(guān)注。隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，T2DM合并NAFLD的患病率正逐年增加。研究結(jié)果顯示，在糖尿病人群中，NAFLD患病率可高達(dá)80％^[1]。在有些患者中肝臟脂肪沉積可能是影響其T2DM發(fā)展的主要因素^[2]。另一方面，如果T2DM控制不佳或充分發(fā)展，不僅促進(jìn)脂肪肝生成，而且使肝損傷加重，甚至形成非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維變性、肝硬化及肝細(xì)胞癌^[3]。T2DM合并NAFLD的患者控制血糖的能力不及T2DM不合并NAFLD的患者^[4]。T2DM合并NAFLD將大大增加由于肝硬化、肝細(xì)胞癌和心血管并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)^[5]。目前，雖然控制高脂血癥在T2DM伴NAFLD患者中的治療作用仍有待探究，但是NAFLD的治療主要包括針對(duì)糖尿病和心血管風(fēng)險(xiǎn)因子的積極控制。研究表明，在合并T2DM和NAFLD的患者中，只有噻唑烷二酮類(lèi)藥物吡格列酮顯示出肝臟組織學(xué)的明顯改善。因此，我們對(duì)于NAFLD的診斷治療仍存在極大挑戰(zhàn)。未來(lái)我們應(yīng)該制定特異的篩選標(biāo)準(zhǔn)以及治療方案以期應(yīng)用于臨床T2DM和NAFLD患者，尤其是T2DM和NAFLD合并的患者。