[發明專利]鹽酸帕唑帕尼中間體相關雜質的分析測定方法

在審

• 申請號: 201610947701.5
• 申請日: 2016-10-26
• 公開（公告）號: CN107991398A
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: 馬超;吳兆春;周英蘭;高永宏;王曉暉;李靜新;管凱林
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種高效液相色譜法分析測定鹽酸帕唑帕尼中間體的相關雜質含量的方法，所述中間體是2,3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑(中間體I)，其特征在于，采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以磷酸鹽緩沖液為流動相A，乙腈為流動相B，梯度洗脫方式；其中所述磷酸鹽緩沖液所用磷酸鹽為磷酸二氫鉀或磷酸氫二鉀，所述磷酸鹽緩沖液pH值為5.0～6.0，優選5.3～5.7，最優選5.4；所述磷酸鹽緩沖液濃度為5～15mmol/L，優選8～12mmol/L，最優選10mmol/L。

2.一種高效液相色譜法分析測定鹽酸帕唑帕尼中間體的相關雜質含量的方法，所述中間體是N-(2-氯嘧啶-4-基)-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺(中間體II)，其特征在于，采用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以磷酸鹽緩沖液為流動相A，乙腈為流動相B，梯度洗脫方式；其中所述磷酸鹽緩沖液所用磷酸鹽為磷酸二氫鉀或磷酸氫二鉀，所述磷酸鹽緩沖液pH值為5.0～6.0，優選5.2～5.6，最優選5.4；所述磷酸鹽緩沖液濃度為5～15mmol/L，優選8～12mmol/L，最優選10mmol/L。

3.一種高效液相色譜法分析測定鹽酸帕唑帕尼中間體的相關雜質含量的方法，所述中間體是N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(中間體III)，其特征在于，采用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以磷酸鹽緩沖液為流動相A，乙腈為流動相B，梯度洗脫方式；其中所述磷酸鹽緩沖液所用磷酸鹽為磷酸二氫鉀或磷酸氫二鉀，所述磷酸鹽緩沖液pH值為3.0～4.0，優選3.3～3.7，最優選3.5；所述磷酸鹽緩沖液濃度為5～15mmol/L，優選8～12mmol/L，最優選10mmol/L。

4.一種高效液相色譜法分析測定鹽酸帕唑帕尼中間體的相關雜質含量的方法，其特征在于，以磷酸鹽緩沖液為流動相A，乙腈為流動相B，梯度洗脫方式；其中所述磷酸鹽緩沖液所用磷酸鹽為磷酸二氫鉀或磷酸氫二鉀，所述磷酸鹽緩沖液濃度為5～15mmol/L，優選8～12mmol/L，最優選10mmol/L；且：

當所述中間體是2,3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑(中間體I)時，采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，所述磷酸鹽緩沖液pH值為5.0～6.0，優選5.3～5.7，最優選5.4；

當所述中間體是N-(2-氯嘧啶-4-基)-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺(中間體II)時，采用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，所述磷酸鹽緩沖液pH值為5.0～6.0，優選5.2～5.6，最優選5.4；

當所述中間體是N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(中間體III)時，采用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，所述磷酸鹽緩沖液pH值為3.0～4.0，優選3.3～3.7，最優選3.5。

5.根據權利要求1或2或3或4所述的高效液相色譜法分析測定鹽酸帕唑帕尼中間體的相關雜質含量的方法，其特征在于，

當所述色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱時，所述十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱的粒徑為3.5μm，長度為150mm，內徑為4.6mm；

當所述色譜柱為辛烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱時，所述辛烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱的粒徑為5μm，長度為150mm，內徑為4.6mm。

6.根據權利要求1或4所述的高效液相色譜法分析測定鹽酸帕唑帕尼中間體的相關雜質含量的方法，當所述中間體為中間體I時，其特征在于，所述流動相的流速為0.8ml/min～1.2ml/min，優選0.9ml/min～1.1ml/min，最優選1.0ml/min；色譜柱的柱溫為30℃～40℃，優選33℃～37℃，最優選35℃；檢測波長為215nm；進樣體積為10μl。

7.根據權利要求2或3或4所述的高效液相色譜法分析測定鹽酸帕唑帕尼中間體的相關雜質含量的方法，當所述中間體為中間體II或中間體III時，其特征在于，所述流動相的流速為0.8ml/min～1.2ml/min，優選0.9ml/min～1.1ml/min，最優選1.0ml/min；色譜柱的柱溫為30℃～40℃，優選33℃～37℃，最優選35℃；檢測波長為210nm；進樣體積為10μl。