[發明專利]1,4?二取代酞菁鋅配合物及其制備方法和在醫藥上的應用

有效

• 申請號: 201610941859.1
• 申請日: 2016-10-25
• 公開（公告）號: CN106554356B
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發明（設計）人: 蔣雄杰;黃華靜
• 申請（專利權）人: 深圳市聲光動力生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K31/409;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 深圳中一專利商標事務所44237
• 代理人: 左光明

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及酞菁鋅配合物及其制備方法及其在醫藥上的應用，本發明公開了其作為光敏劑，用于治療癌癥的用途。

技術背景

光動力治療(Photodynamic Therapy，簡稱PDT)，又稱光輻射療法(Photoradiation Therapy，簡稱PRT)或稱光化學療法(Photochemotherapy)，是一種基于特定化學物質的光化學反應原理的治療方法。所用的化學物質稱為腫瘤化學診治藥物(也稱光敏劑，Photosensitizer，簡稱PS)。PDT療法過程是通過靜脈注射將光敏劑注入體內(對于皮膚也可以將其涂于患處)，經過一定時間后用特定波長的光照射腫瘤組織，富集在腫瘤組織的光敏劑在光的激發下，產生一系列光物理化學反應，產生細胞毒性的活性氧，從而殺死癌細胞破壞腫瘤組織。

1996年被美國FDA批準用于臨床,1997年FDA將其列入腫瘤治療的五類基本方法(手術、放療、化療、光動力、生化免疫)之一。和傳統的療法相比，PDT療法具有創傷很小、毒性低微、選擇性好、適用性好、可重復治療、可姑息治療、可協同手術提高療效、可消滅隱性癌病灶、可保護容貌及重要器官功能、治療時間短等優勢。

光動力療法還可以有效地治療細菌感染、口腔感染、黃斑變性眼病、動脈硬化、創傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。光敏劑還可以用于光動力消毒，最主要的是用于血液和血液衍生物的滅菌消毒。同時，利用光敏劑的熒光性質進行光動力診斷，也是醫用光敏劑的一個重要用途。

光動力治療的關鍵在于光敏劑，光動力療效取決于光敏劑的優劣?；诠鈩恿χ委熢谥委熌[瘤和其他疾病方面的潛力，科學界普遍認為，光動力治療將成為21世紀的重要醫療方法?，F在臨床主要應用的光敏劑為卟非姆納(Porfimer sodium，Photofin),該藥先后在荷蘭、加拿大、日本、美國、法國、德國、英國等28個國家和地區上市。我國在光動力治療(PDT)方面的研究較美國、日本等國起步較遲,但進步較快。20世紀80年代初至今,為發展光動力治療做了大量工作,與國外報道的成果相比,其深度和廣度并無太大差距。重慶華鼎現代生物制藥有限責任公司研制、生產用以治療腫瘤的血卟啉(Hematoporphyrin，喜泊分),已經由國家食品藥品管理局(SFDA)正式批準生產、銷售并應用于臨床。喜泊分是我國唯一上市的抗癌光敏劑，是國外上市的卟非姆納類似物，均是血卟啉衍生物，同屬于第一代抗癌光敏藥物。

盡管卟非姆納和喜泊分在臨床上取得了成功，但其組分復雜，各種成分在光動力損傷中的作用至今也未弄清，占藥物總量20％以上的非活性成分不僅不能對病變的靶組織產生有效的光動力損傷作用，反而成為導致正常組織發生光敏反應的禍首。因此，第一代光敏劑的組織選擇性和光動力損傷強度的穩定性都很差，皮膚光毒性強，避光時間長(治療后病人要嚴格避光4-6周)。此外，混合卟啉類光敏劑的吸收光譜在治療波長630nm處的吸收帶很弱，不能很好地吸收紅光部分，治療深度不夠(約2mm)，也影響其臨床療效。雖然這些不足并沒有妨礙卟非姆納和喜泊分成為一種有用的抗癌和其他疾病的藥物，然而探索具有更好的物理、化學和光譜特性的第二代光敏劑就變得更有意義。

酞菁類配合物具有較高的純度,良好的光熱穩定性，Q帶最大吸收位于650-750nm，且有較高的摩爾消光數等特點。隨著研究的深入，有望通過結構的調控，來使酞菁配合物達到一個較理想光敏劑應具有的特性：1)結構明確，性質穩定。其具有一大的共軛體系，結構明確，性質穩定。并且可根據需要通過改變中心離子、軸向配體、環上取代基的類型及數目來合成所需要的藥物，選擇余地大；2)相對容易制備，成本較低；3)有最佳的作用波長和對組織的穿透能力較強。酞菁配合物最大吸收波長一般在660-700nm間，其對波長680nm的光的吸收強度是卟非姆鈉的10-50倍，而680nm的光對皮膚組織的穿透能力比630nm提高了20％，對腦組織的穿透能力提高了50％，因此比卟非姆鈉和喜泊分更適合于深部癌組織的治療；4)暗毒性低，皮膚光毒性低。盡管有許多酞菁配合物已經作為光敏劑被研究，但目前還沒有酞菁類光敏劑上市。因此，高活性低毒的酞菁類第二代光敏藥物是近期研究熱點。

發明內容

本發明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物：

或其藥學上可接受的鹽，

其中：

n＝2，3或4；