[發(fā)明專(zhuān)利]特異性結(jié)合到DLL4的新型單克隆抗體及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610937490.7
• 申請(qǐng)日: 2013-07-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107056940B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金銀娥;樸商慶;文慶德;李東憲;崔裕彬;金東寅;姜慶在
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: ABL生物公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07K16/22
• 分類(lèi)號(hào): C07K16/22;C07K16/28;C12N15/13;G01N33/577;G01N33/574;A61K39/395;A61P35/00;A61P37/00
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 須一平;馬莉華

本發(fā)明涉及特異性結(jié)合到delta樣配體4(DLL4)的新型單克隆抗體，尤其涉及特異性結(jié)合到人delta樣配體4以有效抑制delta樣配體4和Notch受體間相互作用的單克隆抗體、編碼該單克隆抗體的多核苷酸、包括該多核苷酸的表達(dá)載體、包括該表達(dá)載體的轉(zhuǎn)化株、制備該單克隆抗體的方法、用于預(yù)防或治療癌癥的包括該單克隆抗體的藥物組合物、包括該單克隆抗體的用于診斷癌癥的組合物、使用該單克隆抗體診斷癌癥的方法以及用于預(yù)防或治療自身免疫性疾病的包括該單克隆抗體的藥物組合物。

本申請(qǐng)是2013年7月2日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?01380035510.6、發(fā)明名稱(chēng)為“特異性結(jié)合到DLL4的新型單克隆抗體及其應(yīng)用”的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及特異性結(jié)合到delta樣配體4(DLL4)的新型單克隆抗體，尤其涉及特異性結(jié)合到人delta樣配體4以有效抑制delta樣配體4和Notch受體之間的結(jié)合的單克隆抗體、編碼該單克隆抗體的多核苷酸、包含該多核苷酸的表達(dá)載體、包含該表達(dá)載體的轉(zhuǎn)化株、制備該單克隆抗體的方法、用于預(yù)防或治療癌癥的包含該單克隆抗體的藥物組合物、包含該單克隆抗體的用于診斷癌癥的組合物、使用該單克隆抗體診斷癌癥的方法以及用于預(yù)防或治療自身免疫性疾病的包含該單克隆抗體的藥物組合物。

背景技術(shù)

據(jù)報(bào)道，Notch信號(hào)傳導(dǎo)是脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物進(jìn)化上高度保守的，在發(fā)育初始階段決定細(xì)胞命運(yùn)上起著非常關(guān)鍵的作用。已知Notch信號(hào)傳導(dǎo)是調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞、眼內(nèi)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肌細(xì)胞、血細(xì)胞等的分化的主要因素，也參與血管的發(fā)育。哺乳動(dòng)物有四個(gè)Notch受體(Notch1、2、3和4)，且各Notch受體以300-350kDa 大小的蛋白質(zhì)形式合成，并在高爾基體中被弗林樣轉(zhuǎn)化酶在S1位點(diǎn)裂解從而在細(xì)胞表面形成異質(zhì)二聚體。此外，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)四個(gè)Notch配體(jagged-1/2和 delta樣配體(DLL)1/3/4)。

Notch受體和配體均是膜蛋白且在兩毗連細(xì)胞間的界面結(jié)合從而誘導(dǎo)Notch信號(hào)傳導(dǎo)。當(dāng)細(xì)胞互相接觸時(shí)，胞外域直接互相接觸以誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)，且出現(xiàn)根據(jù)配體和受體組合而不同的細(xì)胞反應(yīng)。當(dāng)配體和Notch受體在Notch信號(hào)傳導(dǎo)中相互結(jié)合，Notch受體結(jié)構(gòu)改變，然后經(jīng)歷兩個(gè)連續(xù)的蛋白水解裂解。第一蛋白水解裂解開(kāi)始于金屬蛋白酶ADAM10/17(去整合素和金屬蛋白酶10/17)/TACE(TNF-α轉(zhuǎn)化酶)裂解胞外域(S2位點(diǎn))。當(dāng)S2位點(diǎn)裂解，Notch受體的跨膜區(qū)的S3位點(diǎn)接著被裂解。第二蛋白水解裂解由具有五個(gè)亞單位的γ-分泌酶復(fù)合物介導(dǎo)。γ-分泌酶復(fù)合物由早老素1、早老素2、nicastrin、Pen-2和Aph1組成。兩蛋白水解裂解后，Notch 胞內(nèi)域(NICD)釋放并遷移入細(xì)胞核。在細(xì)胞核內(nèi)，NICD結(jié)合到轉(zhuǎn)錄抑制因子CSL (CBF-1/無(wú)毛抑制因子/Lag-1)以替代已結(jié)合到CSL的輔抑制物(CoR)。NICD/CSL復(fù)合物募集共活化劑(CoA)MAML(mastermind樣)或p300從而激活和誘導(dǎo)Notch 靶基因的表達(dá)，如細(xì)胞周期蛋白D1、p21、NF-κB、c-Myc、pre-Ta(前T細(xì)胞受體α鏈)、GATA3、NRARP和Deltex1。