[發明專利]一種新型芳基嘧啶C?核苷類似物及其合成方法

在審

• 申請號: 201610933605.5
• 申請日: 2016-10-26
• 公開（公告）號: CN107417742A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 張福義;劉虹;吳春麗
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07H9/04
• 分類號: C07H9/04;C07H15/18;C07H15/04;C07H1/00;C07D405/14;C07D405/04;C07D493/04
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技術領域

本發明涉及有機化學合成領域，具體說是涉及一種新型芳基嘧啶C-核苷類似物的合成方法，這類芳基嘧啶C-核苷類似物具有潛在的抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種生物學活性，可用于一類新藥的開發。

背景技術

C-核苷及其類似物是糖環(或無環糖)與雜環通過C-C鍵相連。這類化合物不同于一般的核苷類化合物(糖與雜環通過C-N建相連)，它能抵御水解酶的水解，因而能夠使其與DNA或RNA合成酶作用，從而表現出抗菌、抗病毒、抗腫瘤等生物學活性。例如ezomycin B₂(一種嘧啶碳核苷類似物)具有抗真菌活性。

非天然堿基可用來替代天然堿基合成C-核苷類似物。與一般的C-核苷相比，在芳基替代堿基的C-核苷類似物中，由于芳基的疏水性，π-π相互作用增加，使其處于有利的溶劑化能量，可選擇性地與寡核苷酸疏水堿基配對，這類化合物除了具有生物活性外，還可用來研究DNA與蛋白質的識別過程，以及DNA修復酶的反應機理。

自從第一個C-核苷類似物焦土霉素(showdomycin)從焦鏈霉菌(Streptomyces showdoensis)中分離出來，并發現它具有很強的抗菌和抗腫瘤活性以來，一些具有重要生物活性的C-核苷類似物從天然產物中陸續分離或由人工合成得到。C-核苷類似物已經成為新藥開發中尋找生物活性分子，發現先導化合物的重要源泉。由于耐藥細菌、病毒及真菌的不斷出現，尋找結構新型的生物活性C-核苷類似物，從而開發一類新藥是一個永恒的課題。現有C-核苷類似物的結構種類是有限的，合成方法大多路線長，副反應多，收率低。因此，開發合成新方法，從而合成結構新穎、具有潛在生物活性的C-核苷類似物是十分必要的。本發明采用簡潔的合成新方法，間接在嘧啶環上引入疏水性的芳香環，合成了一系列結構新穎、具有潛在生物活性的芳基C-核苷類似物。

發明內容

本發明的目的是提供一種簡潔的新型芳基嘧啶C-核苷類似物的合成方法，間接在嘧啶環上引入疏水性的芳香環，合成了一系列結構新穎、具有潛在生物活性的芳基C-核苷類似物。本發明的芳基嘧啶C-核苷類似物中，芳基取代的嘧啶環與糖環或無環糖以C-C鍵相連，結構式如下：

其中：R₁為氫，氟，甲基；R₂為氫，甲基；R₃為氫，甲基；R₄為甲基，氨基，苯基。

本發明的芳基嘧啶C-核苷類似物是按照如下路線合成的：將各種炔糖(1a-1h)分別與取代的芳酰氯(或酰溴)進行Sonogashira反應，然后與各種脒或脒鹽反應，得到目標化合物2aa-2he。

其具體步驟如下：

1)按照炔糖毫摩爾數與溶劑體積(毫升)比為1∶10的比例將炔糖溶解于溶劑中，，制成炔糖溶液待用；

2)將相當于炔糖1～10mol％量的鈀催化劑和相當于炔糖1～10mol％量的CuI以及相當于炔糖1.1～1.5當量的酰基氯或酰基溴先后加入新取的溶劑中，所述鈀催化劑、CuI、酰基氯或酰基溴的毫摩爾數總和與新取溶劑的體積(毫升)比為1∶10；然后加入相當于炔糖1～5當量的堿，通入氬氣或氮氣去除空氣，室溫攪拌；

3)將步驟1)所制備的炔糖溶液在隔絕空氣條件下緩緩加入步驟2)的最終溶液中，TLC跟蹤反應至炔糖原料消失，再向反應液中加入相當于炔糖1～2當量的脒或脒鹽，以及相當于炔糖1～3當量的堿，攪拌加熱至60～80℃反應，TLC跟蹤至反應完全；加入純水，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，粗產品用柱層析或制備板層析分離，即得目標化合物。

所述鈀催化劑取自PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(CH₃CN)₂、PdCl₂(dppf)₂、Pd₂(dba)₃、PdCl₂(PCy₃)₂中的任意一種。

所述溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環、二甲基亞砜中的任意一種。