[發(fā)明專利]作為ERK抑制劑的苯胺嘧啶衍生物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610921874.X
• 申請日: 2016-10-21
• 公開（公告）號: CN107973783A
• 公開（公告）日: 2018-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 湯劍秋;王路路;朱巖;孔凡勝;沈永銘;劉崇皓
• 申請（專利權(quán)）人: 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本申請屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及作為ERK抑制劑的苯胺嘧啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物、及其用于治療ERK介導(dǎo)的疾病的方法或用途。

背景技術(shù)

蛋白激酶構(gòu)成負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶的大家族。蛋白激酶由于其結(jié)構(gòu)及催化功能保守而被認(rèn)為是由共同祖先基因進(jìn)化而來。幾乎所有的激酶均含有類似的具有250-300個氨基酸的催化結(jié)構(gòu)域。所述激酶可根據(jù)其磷酸化底物而分類成各家族(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。

腫瘤生長、進(jìn)展以及轉(zhuǎn)移所涉及的過程是由在癌細(xì)胞中活化的信號傳導(dǎo)路徑介導(dǎo)。ERK路徑通過轉(zhuǎn)播來自結(jié)合配體的細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體(例如erbB家族、PDGF、FGF以及VEGF受體酪氨酸激酶)的細(xì)胞外信號而在調(diào)節(jié)哺乳動物細(xì)胞生長中起著重要作用。ERK路徑的活化是經(jīng)由以Ras的活化開始的磷酸化事件級聯(lián)。Ras的活化引起Raf(一種絲氨酸-蘇氨酸激酶)的募集及活化?；罨腞af接著磷酸化并活化MEK1/2，后者接著磷酸化并活化ERK1及ERK2中的一或兩者。ERK1及ERK2中的一或兩者在活化時磷酸化若干參與包括細(xì)胞骨架改變及轉(zhuǎn)錄活化在內(nèi)的眾多細(xì)胞事件的下游標(biāo)靶。ERK/MAPK路徑為對于細(xì)胞增殖而言最重要的路徑之一，且ERK/MAPK路徑經(jīng)常在許多腫瘤中活化。

大量的研究已表明，在增殖性疾病如癌癥中，遺傳突變和/或Ras/Raf/MEK/ERK途徑中的蛋白激酶的過表達(dá)會導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞增殖和腫瘤的形成。例如，一些癌癥包含突變，這些突變將導(dǎo)致由于連續(xù)產(chǎn)生生長因子使得該途徑連續(xù)激活。另一些突變可導(dǎo)致活化的GTP結(jié)合的Ras復(fù)合物的失活缺陷，再次導(dǎo)致MAP激酶途徑的激活處于ERK1及ERK2中的一或兩者上游的Ras基因在包括結(jié)腸直腸腫瘤、黑色素瘤、乳房腫瘤及胰腺腫瘤在內(nèi)的若干癌癥中突變。在許多人類腫瘤中，高Ras活性伴隨有升高的ERK活性。

鑒于在Raf/Ras/MEK/ERK途徑中的眾多上游(例如RAS、Raf)和下游(例如ATF2、c-Fos、c-Myc)信號蛋白已涉及包括但不限于癌癥的眾多病癥，因此ERK已成為藥物開發(fā)的主要目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容

本申請?zhí)峁┮环N式I所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，R¹選自H、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、三氟甲基、甲磺?；?、乙磺酰基、異丙磺酰基或環(huán)丙磺?；?；

R²選自H、甲基或羥基甲基；

R³選自H或羥基甲基。

在部分方案中，所述R¹選自H、或甲磺?；?!-- SIPO -->

在部分方案中，所述式I所示化合物選自：

本申請的另一方面提供了一種藥物組合物，其包含本文公開的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。任選地，本申請的藥物組合物可以進(jìn)一步含有一種或多種額外的治療劑。

本申請的另一方面提供了一種治療受益于ERK抑制的疾病的方法，所述方法包括給予有需要的個體本申請所述的式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物組合物。

本申請的另一個方面提供了本申請所述的式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物組合物在制備治療受益于ERK抑制的疾病的藥物中的用途。

在部分方案中，所述受益于ERK抑制的疾病選自癌癥、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、呼吸性疾病和心臟病。

在部分方案中，所述癌癥選自乳腺癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓增生異常綜合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)和結(jié)直腸癌的癌癥。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該癌癥是黑素瘤或結(jié)直腸癌。

在一些實(shí)施方案中，所述疾病是由ERK1和/或ERK2介導(dǎo)的。

定義部分

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)，適用于與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。

作為藥學(xué)上可接受的鹽，例如，與無機(jī)酸形成的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽、與酸性氨基酸形成的鹽等。