[發明專利]一種制備D-生物素溴鹽中間體的方法

在審

• 申請號: 201610920208.4
• 申請日: 2016-10-21
• 公開（公告）號: CN107973806A
• 公開（公告）日: 2018-05-01
• 發明（設計）人: 翟金璐;王兵;柳道晗
• 申請（專利權）人: 大豐海嘉諾藥業有限公司;上海海嘉諾醫藥發展股份有限公司;上海創諾醫藥集團有限公司
• 主分類號: C07D495/14
• 分類號: C07D495/14
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙)31258
• 代理人: 何葆芳

1.一種制備D-生物素溴鹽中間體的方法，采用如下反應路線：

所述方法包括如下工藝步驟：

S1)使化合物3與1-溴-3-甲氧基丙烷溴化鎂格氏試劑反應，得到化合物4；

S2)使化合物4在對甲苯磺酸的作用下進行回流脫水反應，得到化合物5；

S3)使化合物5進行氫化反應，得到化合物6；

S4)使化合物6在氫溴酸作用下進行環合反應，得到溴鹽中間體，即化合物7；其特征在于：所述1-溴-3-甲氧基丙烷溴化鎂格氏試劑的制備采用自引發。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述自引發包括如下操作：

先按投料量加入鎂屑和四氫呋喃，攪拌升溫至30～40℃后，加入占1-溴-3-甲氧基丙烷總投料量1％～10％體積分數的1-溴-3-甲氧基丙烷及占首批加入的1-溴-3-甲氧基丙烷體積20％～40％的1-溴-3-甲氧基丙烷溴化鎂格氏試劑；反應引發后，控制溫度在40～60℃，然后滴加余量的1-溴-3-甲氧基丙烷，再保溫反應20～40分鐘，降溫至室溫。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：鎂屑投料量與1-溴-3-甲氧基丙烷總投料量按摩爾比為1:1～1.2:1。

4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：首批加入的1-溴-3-甲氧基丙烷占1-溴-3-甲氧基丙烷總投料量的體積分數為2％～6％。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟S1)包括如下操作：將化合物3的有機溶液滴加到1-溴-3-甲氧基丙烷溴化鎂格氏試劑中，控制反應體系內溫度為50～60℃直至反應結束，經后處理得到化合物4。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟S2)包括如下操作：向化合物4的有機溶液中加入對甲苯磺酸，升溫至70～90℃，加入無機堿和醇溶劑，然后升溫至回流反應4～6小時，經過純化處理得到化合物5。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟S3)包括如下操作：向所得化合物5的醇溶液中加入鈀炭催化劑，通入氫氣進行氫化反應，反應完畢，降溫至室溫，進行過濾，回收鈀炭催化劑，濾液濃縮至干，得到化合物6。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，步驟S3)中所回收的鈀炭催化劑的再生方法為：將回收的鈀炭催化劑投入氫化釜中，加入醇溶劑，用氮氣充分置換后，升溫至150～160℃，然后通入氫氣至3～6MPa，再保溫保壓反應3～6小時，結束反應，過濾，用醇溶劑和水依次充分洗滌濾餅，即得到再生的鈀炭催化劑。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟S4)中所述氫溴酸的質量分數為35～48％。