[發(fā)明專利]一類非甾體類抗炎藥在抗寨卡病毒中的應(yīng)用

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• 申請日: 2016-10-21
• 公開（公告）號: CN107951896A
• 公開（公告）日: 2018-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張輝;潘婷
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號: A61K31/616
• 分類號: A61K31/616;A61K31/192;A61K31/167;A61K31/542;A61P31/14
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司44102
• 代理人: 單香杰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及已知化合物的新用途領(lǐng)域，具體地，涉及一類非甾體類抗炎藥在抗寨卡病毒中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

寨卡病毒屬黃病毒科，黃病毒屬，單股正鏈RNA病毒，直徑20nm，是一種通過蚊蟲進(jìn)行傳播的蟲媒病毒，主要在巴西各地區(qū)蔓延。寨卡病毒最早于1940年代在非洲被發(fā)現(xiàn)，此后也傳播到東南亞、太平洋島國和美洲地區(qū)。2015年巴西的寨卡暴發(fā)流行中發(fā)現(xiàn)了很多小頭畸形的新生兒（出生的新生兒頭圍與匹配的相同性別和孕齡的孩子比，低于平均值超過了兩個標(biāo)準(zhǔn)差），越來越多的證據(jù)表明寨卡病毒與小頭癥之間存有關(guān)聯(lián)。寨卡病毒可能導(dǎo)致嬰兒患上“小頭癥”，導(dǎo)致患者的腦神經(jīng)失調(diào)，腦部發(fā)育不全，終身不能自理。由于傳播該病毒的伊蚊在全世界都可以找到，病毒的爆發(fā)極有可能會傳播到更多國家。然而，目前世界上仍缺乏有效的抗寨卡病毒的疫苗和藥物。

非甾體類抗炎藥(NSAIDs) 是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物，對于一些風(fēng)濕性疾病，如早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、老年性關(guān)節(jié)炎及早期強(qiáng)直性脊柱炎等是首選藥物。現(xiàn)有技術(shù)中未公開非甾體類抗炎藥還可以用于抗寨卡病毒。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，提供一類非甾體類抗炎藥在抗寨卡病毒中的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的：

非甾體類抗炎藥在制備抗寨卡病毒藥物中的應(yīng)用，所述非甾體類抗炎藥為阿司匹林、布洛芬、對乙酰氨基酚、萘普生鈉或氯諾昔康。

不同非甾體類抗炎藥對寨卡病毒的抑制程度不同，優(yōu)選地，所述非甾體類抗炎藥為萘普生鈉或氯諾昔康。

一種抗寨卡病毒藥物，含有非甾體類抗炎藥阿司匹林、布洛芬、對乙酰氨基酚、萘普生鈉或氯諾昔康。

所述非甾體抗炎藥通過抑制寨卡病毒入侵宿主細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)抗寨卡病毒。

所述非甾體抗炎藥通過抑制寨卡病毒入侵細(xì)胞時所結(jié)合的宿主細(xì)胞表面受體AXL蛋白的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)抑制寨卡病毒入侵宿主細(xì)胞。

所述非甾體抗炎藥通過泛素化通路降解宿主細(xì)胞的AXL，從而抑制了AXL蛋白的表達(dá)。

所述非甾體抗炎藥通過PGE2/cAMP/PKA通路降解宿主細(xì)胞的AXL，從而抑制了AXL蛋白的表達(dá)。

所述非甾體抗炎藥在NOD-SCID小鼠體內(nèi)抑制AXL蛋白在顱內(nèi)的表達(dá)，從而抑制小鼠顱內(nèi)的寨卡病毒復(fù)制。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)阿司匹林，布洛芬，對乙酰氨基酚，萘普生鈉，氯諾昔康等非甾體類抗炎藥能夠有效地抑制寨卡病毒， IC50約為0.21～3.11uM。

更進(jìn)一步地，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)阿司匹林，布洛芬，對乙酰氨基酚，萘普生鈉，氯諾昔康等非甾體類抗炎藥通過抑制寨卡病毒入侵細(xì)胞時所結(jié)合的宿主細(xì)胞表面受體AXL蛋白的表達(dá)，抑制了寨卡病毒與宿主細(xì)胞的結(jié)合。而非甾體抗炎藥可以通過泛素化通路降解宿主細(xì)胞的AXL，從而抑制了AXL蛋白的表達(dá)，或者，非甾體抗炎藥可以通過PGE2/cAMP/PKA通路降解宿主細(xì)胞的AXL，從而抑制了AXL蛋白的表達(dá)，或者，所述非甾體抗炎藥可以在NOD-SCID小鼠體內(nèi)抑制AXL蛋白在顱內(nèi)的蛋白表達(dá)，從而抑制小鼠顱內(nèi)的寨卡病毒復(fù)制。

附圖說明

圖1為構(gòu)建針對寨卡包膜E蛋白的體外高通量藥物篩選模型以及不同非甾體類抗炎藥對寨卡包膜蛋白的抑制效果。

圖2為不同濃度的非甾體類抗炎藥對野生型寨卡病毒的抑制效果。

圖3為不同濃度的非甾體類抗炎藥對寨卡病毒受體的抑制效果。

圖4為不同濃度的非甾體類抗炎藥通過PGE2/cAMP/PKA通路對寨卡病毒的抑制效果。

圖5為不同的非甾體類抗炎藥在小鼠體內(nèi)對寨卡病毒的抑制效果。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合說明書附圖和具體實(shí)施例對本發(fā)明作出進(jìn)一步地詳細(xì)闡述，所述實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。下述實(shí)施例中所使用的試驗(yàn)方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所使用的材料、試劑等，如無特殊說明，為可從商業(yè)途徑得到的試劑和材料。

實(shí)施例1

構(gòu)建針對寨卡包膜E蛋白的體外高通量藥物篩選模型以及不同非甾體類抗炎藥對寨卡包膜蛋白的抑制效果。

（1）包病毒：將4.5 μg pHIV-luciferase、4.5 μg pCMV-ΔR8.2和10 μg Zika-prM/E質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至293T細(xì)胞（10 cm dish），48小時后，收集病毒上清，測p24。