[發明專利]倒捻子素在制備抗肺纖維化藥物中的應用

在審

• 申請號: 201610918370.2
• 申請日: 2016-10-21
• 公開（公告）號: CN107970234A
• 公開（公告）日: 2018-05-01
• 發明（設計）人: 張朝鳳;楊金輝;羅明鋒;謝海峰;胡云嶺;謝期林;郭建龍
• 申請（專利權）人: 成都普睿法藥物研發有限公司
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及天然藥物領域，具體地，涉及倒捻子素在治療或/和預防肺纖維化疾病的藥物中的應用。

背景技術

纖維化（fibrosis）是一種器官組織實質細胞減少，纖維結締組織增多性疾病，持續發展可致器官結構破壞和功能減退，最終衰竭，嚴重威脅患者健康。在世界范圍內，組織器官纖維化是許多疾病致殘、致死的主要原因。肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是一種慢性、進行性、炎癥性間質性肺疾病，其主要病理特征為肺泡壁受損，炎性細胞浸潤和彌散性膠原纖維增生、沉積，肺臟組織結構破壞及功能喪失，是一種難以逆轉的常見致命性肺疾病。多種因素均可引起肺纖維化，如職業性粉塵(SiO₂等)、放射性損傷及某些藥物(博萊霉素)等，此外還有一類病因不明的肺纖維化——特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，雖然起因不同，但纖維化的發展與結局基本相似。

隨著對肺纖維化研究的不斷深入，發現與肺纖維化有關的分子機制以及各類相關細胞因子和蛋白。其中TGF-β被認為是最強的致纖維化因子，它通過Smads蛋白通路發揮作用，當TGF-β₁被活化，與細胞膜上Ⅱ型和Ⅰ型受體相繼結合，和Smad2/3形成復合體，使其發生磷酸化，并且繼續與Smad4結合形成復合體，進入細胞核內，產生胞內因子，調節相關基因轉錄，使正常的成纖維細胞發生轉化，促進細胞外基質（extracellular matrix， ECM）沉淀，促進膠原蛋白的表達并抑制其降解。肌成纖維細胞(myofibroblast,，MF)是分泌膠原的主要細胞，由成纖維細胞表型轉化而來。異常的肌成纖維細胞持續存在是纖維化疾病的標志。TGFβ₁通過Smads蛋白家族誘導成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞，α-SMA的表達水平與 TGFβ₁/Smads通路的激活狀態相一致。下調α-SMA的表達可以抑制肌成纖維細胞的活化，減輕肺纖維化。

目前臨床上尚缺乏有效的治療肺纖維化的手段，傳統的治療肺纖維化的藥物主要有糖皮質激素和免疫抑制劑，如環磷酰胺、硫唑嘌呤、環孢素A。這些藥物長期使用會產生明顯的副作用。隨著分子生物學技術的不斷發展，細胞因子及其抑制劑成為肺纖維化治療的新方向，已有的細胞因子抑制劑有TGF-β單克隆抗體、TNF-α 抑制劑、PDGF 抑制劑、p38-MAPK 抑制劑等。吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮，PFD)，由美國Inter Mune公司開發，不僅抑制包括PDGF和TGF-β在內的大量致纖維化因子的產生，還抑制熱休克蛋白47（HSP47）。但作為一種口服藥，吡非尼酮在臨床仍具有較多的副作用，如惡心、嘔吐、腹瀉等。尼達尼布已被美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準用于治療特發性肺纖維化，成為首個，也是唯一一個獲準用于治療IPF的酪氨酸激酶抑制劑。尼達尼布可針對參與肺纖維化病理機制的生長因子受體發揮靶向作用，包括血小板源性生長因子受體 (PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體 (FGFR)以及血管內皮生長因子受體 (VEGFR)。在大多數患者中，尼達尼布的副反應可被有效控制。

山竹（Garcinia mangostana L.），藤黃科藤黃屬植物，熱帶常綠喬木，別名山竹子，倒捻子，莽桔柿，鳳果，原產于馬來西亞，現主要分布于泰國、越南、馬來西亞、印度尼西亞，菲律賓等東南亞國家以及我國廣西、海南，福建，臺灣等省。α-倒捻子素（α-mangostin）是從山竹果殼中分離得到的具有多種生物活性的呫噸酮類化合物，山竹果殼在一些地區用于民間治療痢疾、皮膚感染、消炎和殺菌。現代藥理實驗證明，倒捻子素具有抗菌、抗炎、抗過敏、鎮痛、抗氧化、抗腫瘤、抗寄生蟲、抗肥胖等多種生物活性。

目前，有關倒捻子素的相關專利有近20余篇：主要集中在提取、分離、純化、合成，以及在治療代謝綜合征、抑郁癥、阿爾茲海默癥等方面的應用。尚未見報道倒捻子素的改善肺纖維化作用及其在治療此疾病藥物中用途。

發明內容

本發明人經過大量實驗研究發現，倒捻子素在預防或/和治療肺纖維化方面具有巨大潛力，因此本發明的目的在于提供倒捻子素用于治療或/和預防肺纖維化疾病的醫藥新用途。

本發明所述的倒捻子素包括α-倒捻子素、β-倒捻子素、γ-倒捻子素三種不同構型，具有如下結構式：

根據本發明的優選實施方案，本發明所述的倒捻子素可以通過常規技術手段從山竹果中提取分離得到。