[發明專利]用于治療卵巢癌的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610918220.1
• 申請日: 2016-10-21
• 公開（公告）號: CN106581679B
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: 亓立峰
• 申請（專利權）人: 同濟大學;無錫納奧生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K48/00;A61K31/7105;A61K31/282;A61K33/243;A61P35/00
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 黎雙華;趙芳

本發明公開了一種用于治療卵巢癌的藥物組合物，VEGF/Notch3雙靶點抑制劑為與編碼血管表皮生長因子(VEGF)以及Notch3的信使RNA(mRNA)互補的嵌合體(chimera)分子，所述chimera分子由靶向結合VEGF mRNA的核酸適配體分子序列(VEGF aptamer)和靶向抑制Notch3mRNA的小干擾RNA(siRNA)或者短發夾RNA(shRNA)序列分子連接而成。本發明的藥物組合物能夠靶向性結合VEGF受體表達的腫瘤細胞，通過特異敲除腫瘤細胞內Notch3基因的表達抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡壞死，并逆轉腫瘤細胞對化療藥物耐藥性問題，提高化療藥劑抗腫瘤效果。

技術領域

本發明屬于腫瘤藥物技術領域，特別涉及用于治療卵巢癌的包括VEGF/Notch3抑制劑和化學療法藥劑的藥物組合物。

背景技術

卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位，對婦女生命造成嚴重威脅。

由于卵巢惡性腫瘤尤其是上皮癌很早擴散，手術時多數病例已不能清除病灶，而且放療的效果及應用也很有限，因此全身性化療是一項重要的輔助治療方法。

盡管近期新的治療形式取得發展，克服對卵巢癌化療藥物耐藥性問題依然很緊迫。Notch受體包含在增殖、分化和凋亡中。由于在人類癌癥中Notch信號通路的異常失控的增加的跡象，Notch受體為用于選擇性殺死惡性細胞的潛在標靶。

四個已知的Notch受體(Notch1-4)是單次跨膜受體，在發育的所有時期介導信號從細胞表面至細胞核以調節增殖、分化和凋亡。Notch受體主要由Delta和Serrate/jagged家族跨膜配體激活，跨膜配體在相鄰細胞表面表達。配體介導的Notch的活化誘導Notch細胞內區域(NICD)的蛋白水解斷6裂和核轉運，NICD結合至轉錄因子CBF1/RBP-Jk反式激活靶基因，包括HES1。Notch受體已經報導在多種不同的人類腫瘤中失控表達。如在人類的乳房癌、胰腺癌以及霍奇金淋巴瘤中觀察到增加的Notch1蛋白的表達。已經在惡性黑色素瘤、胰腺癌和乳房癌中發現Notch3和Notch4的過量表達。通過敲除Notch3基因表達能夠提高OVCAR3腫瘤細胞對化療藥物敏感性。

在腫瘤領域，基因治療代表新、有前途的策略，該策略依賴于將基因材料轉移至細胞中以發揮抵抗疾病的治療效果。小干擾RNA(siRNA)是利用所有細胞的自然性質，通過促進目標mRNA的降解或翻譯的消除來指導特定基因沉默的新興技術。目前已有多項siRNA藥物分子用于臨床實驗研究中。

發明內容

本發明目的是提供一種用于治療卵巢癌的藥物組合物，包括VEGF/Notch3雙靶向chimera抑制劑和化學療法藥劑，能夠解決卵巢癌耐藥性問題。

一種用于治療卵巢癌的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括VEGF/Notch3雙靶點抑制劑、鉑類藥物和藥物學可接受的載體，其中所述VEGF/Notch3雙靶點抑制劑為與編碼VEGF以及Notch3的mRNA互補的chimera分子，所述chimera分子由靶向結合VEGFmRNA的核酸適配體分子序列(VEGF aptamer)和靶向抑制Notch3mRNA的siRNA或者shRNA序列分子連接而成。

所述chimera分子負載于藥物學可接受的轉染載體中。

通過靶向Notch3的siRNA分子抑制腫瘤增殖方面已有相關研究報道。但是單一靶點抑制難以實現對腫瘤有效治療，而基于VEGF和Notch3雙靶點的抑制作用目前尚未被報道，本發明揭示了通過構建靶向VEGF和Notch3的chimera序列，能夠靶向識別VEGF過表達的腫瘤細胞，經納米粒子等轉染載體轉染腫瘤細胞后，能夠通過抑制Notch3基因表達表達誘導細胞凋亡和壞死，同時提高耐藥性腫瘤細胞對化療藥物鉑類藥物的敏感性。