[發明專利]一種可控釋放的抗生素水凝膠及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610915228.2
• 申請日: 2016-10-20
• 公開（公告）號: CN106822911B
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 程義云;胡婧婧
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K45/00;A61K9/06;A61P31/04
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明涉及一種可控釋放的抗生素水凝膠及其制備方法和應用。本發明提供一種基于氨基糖苷類抗生素的可控釋放的抗生素水凝膠，其由氧化的多糖高分子與氨基糖苷類抗生素通過酸敏感的席夫堿鍵交聯而成，在細菌感染所產生的酸性環境下席夫堿鍵斷裂，從而導致凝膠降解，實現抗生素的按需釋放。本發明還提供所述氧化多糖?氨基糖苷類抗生素水凝膠在體外及體內的抗菌應用。本發明制備簡單，成本低廉，所制得的可控釋放的抗生素水凝膠可根據抗生素含量來控制凝膠的強度、凝膠的形貌、凝膠的降解、藥物的釋放速率等，且具有非常廣譜的高效抗菌性能，抑菌效果優于市面上的多種商業化抑菌膠。該水凝膠有望制成霜劑、植入物以及醫療器械上的涂層等，用以抵抗革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌等的感染。

技術領域

本發明涉及高分子化學及生物材料技術領域。具體涉及一種醫用抗生素水凝膠，特別是其連接劑為氨基糖苷類抗生素藥物本身，且連接鍵為酸性敏感化學鍵。該水凝膠可在細菌增殖所產生的酸性環境下降解，從而釋放出藥物進行殺菌，實現氨基糖苷類抗生素的按需釋放，且藥物釋放速率可自我調節。

背景技術

細菌感染一直給人類的健康造成巨大的威脅。氨基糖苷類抗生素是已經被世界健康組織列為治療細菌感染非常高效的一類藥物，抗菌譜非常廣泛，對肺結核、腦膜炎以及鼠疫等均有效。盡管如此，這類藥物仍然面臨藥物抗性以及副作用等的困擾，使得其在臨床治療中的用量很難控制。比如，當氨基糖苷類抗生素藥物濃度不足時，將會導致細菌生物膜的形成以及持久的慢性細菌感染。然而，高濃度的氨基糖苷類抗生素又會導致多種副作用的產生。由于氨基糖苷類抗生素是通過靶向到細菌核糖體來抑制其蛋白質的合成從而達到抑菌的目的，而核糖體在各種哺乳動物細胞中廣泛存在，因而氨基糖苷類抗生素對細菌的選擇性很低，高濃度的氨基糖苷類抗生素便會導致耳毒性及神經毒性等副作用。因此，獲得臨床上合適的抗生素藥物濃度是保證治療成功的關鍵，雖然近年來相關工作者一直在致力于研發新的抗生素藥物來解決這一問題，然而卻收效甚微。

開發能夠精確控制氨基糖苷類抗生素釋放速率的按需遞送體系來有效調節藥物的濃度，成為替代新型抗生素藥物研發的新策略。其中，包裹有抗菌藥物的水凝膠是目前進行抗生素局部給藥的主要形式，該類劑型具有多種明顯的優勢，例如可以進行局部給藥，具有良好的生物黏附性，可以數日乃至數星期持續給藥，提高生物利用度的同時也降低了藥物的毒副作用。然而，傳統的凝膠大多是通過被動擴散或者凝膠的降解來釋放藥物的，仍然存在無法獲得具有可調節釋放動力學的按需藥物輸送的問題。

發明內容

本發明克服現有傳統凝膠無法精確控制藥物釋放的不足，創新提出了一種能精確控制氨基糖苷類抗生素釋放的按需給藥凝膠，由氧化的天然多糖與氨基糖苷抗生素通過酸敏感的席夫堿鍵交聯而成。由于細菌增殖會產生酸性環境，會導致構建凝膠的席夫堿鍵斷裂從而使凝膠降解，同時按需釋放出氨基糖苷類抗生素藥物殺菌。與傳統通過被動擴散來釋放藥物的凝膠不同，所述藥物凝膠是通過凝膠溶蝕逐漸釋放藥物的，避免了初期的藥物爆釋，并且可使得藥物的釋放速率與凝膠的降解速率一致。本發明利用氧化的天然多糖和氨基糖苷多糖抗生素通過席夫堿鍵共價連接成膠，獲得了可根據感染程度按需釋放抗生素的藥物凝膠，合成簡易，抗菌譜廣，抗菌效率高，且凝膠的強度、藥物的釋放速率均可通過其中藥物的含量來進行調節。

本發明提供一種可控釋放的抗生素水凝膠的制備方法，所述可控釋放的抗生素水凝膠為氧化的天然多糖-抗生素水凝膠，將氨基糖苷類抗生素藥物分子作為交聯劑，通過席夫堿鍵與氧化的天然多糖高分子原位交聯，形成所述氧化的天然多糖-抗生素水凝膠；所述水凝膠在酸性微環境下可加速降解，同時釋放出氨基糖苷類抗生素藥物。

本發明中，所述氨基糖苷類抗生素藥物是一類由氨基糖與氨基環醇通過氧橋連接而成的苷類抗生素，并且分子結構中含有多個氨基基團。其中氨基糖苷類抗生素藥物的分子結構中含有的氨基數≧2，通式如式(I)所示：