[發明專利]HarrisotoneA衍生物組合物在抗炎藥物中的應用

在審

• 申請號: 201610907737.0
• 申請日: 2016-10-18
• 公開（公告）號: CN106580990A
• 公開（公告）日: 2017-04-26
• 發明（設計）人: 陸賢
• 申請（專利權）人: 南京廣康協生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K31/495
• 分類號: A61K31/495;A61K31/132;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。

背景技術

炎癥發生在局部，同時也可影響全身。局部臨床特征是紅、熱、腫、痛和功能障礙。紅、熱是由于炎癥局部血管擴張、血流加快所致。腫是由于局部炎癥性充血、血流成分滲出引起。研發具有抗炎作用的藥物對于緩解驗證、減輕痛苦有重要意義。

炎癥的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重要價值。

本發明涉及的化合物I是一個2009年發表(Sheng Yin et al.,2009.Harrisotones A–E,five novel prenylated polyketides with a rare spirocyclic skeleton from Harrisonia perforata.Tetrahedron 65(2009)1147–1152)的化合物，我們對化合物I進行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗炎癥活性進行了評價，其具有抗炎癥活性。

發明內容

本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為5％和95％。

本發明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。

本發明的目的是提供組合物在制備抗炎藥物中的應用。所述的炎癥為無菌性炎癥。

本發明組合物在制備抗炎藥物中應用的有益效果如下：

首先證明了本發明組合物具有有效抗炎作用。采用了經典的二甲苯所致的小 鼠耳腫脹模型以及大鼠瓊脂性足腫脹模型，觀察本發明組合物在一定時間內對實驗動物的抗炎作用。研究表明：

1、本發明組合物對二甲苯所致的小鼠耳腫脹有明顯抑制作用。

2、本發明組合物對大鼠瓊脂性足腫脹有明顯抑制作用。

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。

具體實施方式

實施例1化合物Harrisotone A的制備

化合物Harrisotone A(I)的制備方法參照Sheng Yin等人發表的文獻(Sheng Yin et al.,2009.Harrisotones A–E,five novel prenylated polyketides with a rare spirocyclic skeleton from Harrisonia perforata.Tetrahedron 65(2009)1147–1152)的方法。

實施例2Harrisotone A的O-溴乙基衍生物(II)的合成

將化合物I(472mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氫氧化鈉溶液。混合物在35攝氏度攪拌3h。3h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌2次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集棕色集中 洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的黃色粉末(602mg，76％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ5.18(s,2H),4.56(s,2H),3.93(d,J＝16.7Hz,4H),3.79(s,2H),3.62(d,J＝0.9Hz,4H),3.15(s,2H),2.48(s,2H),2.41(d,J＝9.4Hz,4H),2.27(s,1H),1.95(s,1H),1.88–1.80(m,8H),1.77(d,J＝15.5Hz,7H),1.68(s,1H),1.61(s,1H),1.51(s,1H),1.25(d,J＝58.1Hz,1H),1.15–0.75(m,6H).