[發(fā)明專利]d?薄荷醇脂肪酸酯衍生物及其應(yīng)用和制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610902901.9
• 申請日: 2016-10-18
• 公開（公告）號: CN106631789A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙利剛;李燕;王春艷;莊鵬宇;鄭麗娜;王慧麗
• 申請（專利權(quán)）人: 華北理工大學(xué)
• 主分類號: C07C67/14
• 分類號: C07C67/14;C07C69/24;C07C69/58;A61K47/14
• 代理公司: 唐山永和專利商標(biāo)事務(wù)所13103
• 代理人: 明淑娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種衍生物及其衍生物的應(yīng)用和制備方法，尤其是一種d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物及其應(yīng)用和制備方法。

背景技術(shù)

司來吉蘭或硝酸異山梨經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems, TDDS）是藥物經(jīng)過皮膚吸收，進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生療效的一類新制劑。TDDS一經(jīng)出現(xiàn)，就以其持久、恒定和可控的血藥濃度，避免肝首過效應(yīng)，給藥方便，患者依從性高等優(yōu)點(diǎn)倍受醫(yī)藥界的關(guān)注。皮膚是防止外界物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)和體內(nèi)水分散失的天然屏障。皮膚由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成，其中表皮又可分為角質(zhì)層和活性表皮，角質(zhì)層是藥物經(jīng)皮吸收的主要屏障。大部分藥物經(jīng)皮給藥后，透過速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到治療要求，因此，為了使更多的藥物開發(fā)成TDDS，尋找增加藥物透過量的方法是TDDS研究的當(dāng)務(wù)之急。應(yīng)用促透劑的化學(xué)促透法是最古老的方法，但它卻是最簡單、安全、廉價(jià)和實(shí)用的方法。萜類促透劑大多來源于天然產(chǎn)物（揮發(fā)油），具有促透活性強(qiáng)，毒性低，刺激性小，對親水性和親脂性藥物均有促透作用等優(yōu)點(diǎn)。但包括d-薄荷醇在內(nèi)的萜類化合物的揮發(fā)性，會(huì)給經(jīng)皮吸收制劑的生產(chǎn)及貯存帶來障礙。由于它易揮發(fā)而會(huì)造成在制劑中的含量不穩(wěn)定，而且導(dǎo)致批次間的重現(xiàn)性也較差。常用的萜類促透劑如l-薄荷醇、α-萜品醇、d-薄荷醇等，l-薄荷醇申請者已對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，制備了17種衍生物，并從中篩選出了較l-薄荷醇低毒、高效、不揮發(fā)的促透劑（Ligang Zhao, Liang Fang, Yongnan Xu, et al. Transdermal delivery of penetrants with differing lipophilicities using O-acylmenthol derivatives as penetration enhancers. Eur J Pharm Biopharm, 2008, 69: 199–213；Ligang Zhao, Liang Fang, Yongnan Xu, et al. Effect of O-acylmenthol on transdermal delivery of drugs with different lipophilicity. Int J Pharm, 2008, 352: 92–103），并申請了專利（專利證書號：ZL 200710158246.1）。

號專利公開了C5-C30的薄荷醇直鏈或支鏈脂肪酸等化合物的合成方法，但根據(jù)其敘述及專利說明書中的結(jié)構(gòu)式，其所用的薄荷醇為l-薄荷醇，而本專利所涉及的為d-薄荷醇的脂肪酸酯衍生物，不是同一類物質(zhì)；此外，專利CN1651397B號內(nèi)容中對于透皮吸收性能的評價(jià)方法為：取備用皮膚，用棉花吸干表面水分，在整個(gè)大鼠皮膚表面涂上薄荷醇酯，而后在供給池中放入吲哚美辛溶液，而后測定接受池一側(cè)的藥物濃度。該方法的缺點(diǎn)是：（1）沒有制備任何含有薄荷醇的經(jīng)皮給藥制劑，采用溶液系統(tǒng)篩選在篩選科學(xué)性上不足；（2）所選取的模型藥物單一，沒有考慮到不同性質(zhì)藥物對促透劑的選擇性。本專利，采用多種模型藥物，包括：氟比洛芬、西酞普蘭、美托洛爾、氨氯地平的消旋體及對映體，并全面評價(jià)了d-薄荷醇酯在貼劑中對上述藥物的促透作用。