[發明專利]醋酸艾司利卡西平的制備方法

有效

• 申請號: 201610902158.7
• 申請日: 2016-10-17
• 公開（公告）號: CN107033079B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 王建耀;劉玉海;王芳;陳東;袁峰泉;劉文東
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團北京海燕藥業有限公司
• 主分類號: C07D223/22
• 分類號: C07D223/22
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;李琰

本發明提供一種醋酸艾司利卡西平的制備方法，以結構式II的奧卡西平為起始原料，包括如下步驟：1)奧卡西平在催化劑和氫供體的存在下，以二氯甲烷為溶劑，進行還原反應，反應結束后，35℃～55℃減壓濃縮至無餾分，按照3.0～3.5L/kg的比例向殘液中加入水，0℃～10℃下攪拌至固體完全分散，抽濾，濾餅用甲醇?水重結晶，得到結構式III的S?利卡西平；2)步驟1)得到的結構式III的S?利卡西平，與乙酸酐反應，得到結構式I的醋酸艾司利卡西平粗品；3)步驟2)得到的醋酸艾司利卡西平粗品經異丙醇重結晶，得到精制的醋酸艾司利卡西平。本發明的制備方法操作簡單、條件溫和，產物的純度和光學純度高，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機化學和藥學領域，具體涉及一種新的醋酸艾司利卡西平新的制備方法。

背景技術

醋酸艾司利卡西平，又名艾司利卡西平醋酸酯，化學名(S)-10-乙酰基-10,11二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺，結構式如I所示。其用于伴或不伴繼發性全身性發作的成人癲癇患者的部分性發作的輔助治療，于2009年10月在歐洲首次上市，商品名為和2013年11月經FDA批準在美國上市，商品名為由于安全性好，神經精神副作用低，醋酸艾司利卡西平具有廣闊的市場前景。

醋酸艾司利卡西平分子中含1個手性碳原子，作為制劑的原料藥，必須要求高的光學純度。比較經典的，醋酸艾斯利卡西平的合成一般以奧卡西平(結構式如II所示)為原料，在氫供體和手性催化劑存在下，還原得到S構型的利卡西平(結構式如III所示)，再經過乙酰化，最終得到結構式I的醋酸艾司利卡西平。合成路線如下所示：。

瑞士諾瓦提斯公司2003年10月6日提出的中國發明專利申請“制備10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并(b,f)氮雜-5-甲酰胺的兩種對映異構體的對映選擇性方法及其新晶形”(公開號CN1703404A，公開日2005年11月30日)，公開了以三乙胺和甲酸為氫供體，在手性金屬釕催化劑(RuCl[(1S,2S)-p-TsNCH(C₆H₅)CH(C₆H₅)NH₂](η⁶-對異丙基苯甲烷)存在下，將結構式II的奧卡西平還原，得到高光學純度的結構式III的S-利卡西平。但是該方法合成得到的產物必須經過快速色譜法在硅膠上純化，操作繁瑣，不適于工業化大生產。

發明內容

針對上述現有技術的不足，本發明提供一種新的醋酸艾司利卡西平新的制備方法。該方法操作簡單，產物無需柱層析純化，特別適于工業化生產。

為了實現上述發明目的，本發明采用了如下的技術方案：

一種醋酸艾司利卡西平的制備方法，以結構式II的奧卡西平為起始原料，包括如下步驟：

1)奧卡西平在還原催化劑和氫供體的存在下，以二氯甲烷為溶劑，進行還原反應，反應結束后，35℃～55℃減壓濃縮至無餾分，向殘液中加入水，0℃～10℃下攪拌至固體完全分散，抽濾，濾餅用70℃～75℃甲醇溶清后，以20～30kg/h的速度滴加水，滴加期間體系溫度控制在50℃以上，加畢自然降溫至環境溫度后攪拌12～24h，再降至0～10℃析晶1h，抽濾，濾餅干燥，得到結構式III的S-利卡西平；其中，每次加入水的體積與奧卡西平的重量比為3.0～3.5L:1kg，甲醇的體積與奧卡西平的重量比為2.8～3.2L:1kg；

2)步驟1)得到的結構式III的S-利卡西平，與乙酸酐反應，得到結構式I的醋酸艾司利卡西平粗品；

3)步驟2)得到的醋酸艾司利卡西平粗品經異丙醇重結晶，得到精制的醋酸艾司利卡西平。