[發明專利]細辛腦亞微乳在預防和治療阿爾茨海默病中的應用

在審

• 申請號: 201610900255.2
• 申請日: 2016-10-17
• 公開（公告）號: CN107951838A
• 公開（公告）日: 2018-04-24
• 發明（設計）人: 毛聲俊;金輝;李依娉;王乾濤;李慧;周瑤;毛宇恒;蒲璐
• 申請（專利權）人: 成都新睿泰康科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/09;A61K47/44;A61K47/24;A61K47/12;A61K47/42;A61K47/36;A61K47/10;A61P25/28
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技術領域

本發明的技術方案是提供一種用于預防和治療阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的細辛腦(又稱細辛醚)亞微乳。本發明首次發現細辛腦亞微乳可顯著改善AD模型大鼠的認知與學習記憶能力，且這種治療作用是通過給藥后增加了機體內的乙酰膽堿的含量而實現。本發明可用于臨床預防和治療包括AD在內的神經退行性疾病，屬于生物醫藥領域。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種嚴重危害人類健康的神經退行性疾病。AD臨床癥狀以進行性記憶力減退、認知功能障礙和行為異常為特征，以腦萎縮、腦神經細胞外出現β類淀粉樣肽聚集形成的老年斑、腦神經細胞內tau蛋白異常聚集形成神經原纖維纏結及神經元丟失為其病理特征^[1]。AD是造成老年人失去日常生活能力的最常見疾病，世界衛生組織(WHO)估計全球65歲以上老年人群AD的患病率為4％～7％。AD患病率與年齡密切相關，年齡平均每增加6.1歲，患病率升高1倍；在85歲以上老年人群中，AD患病率可高達20％～30％。AD發病率高、治療率低、社會負擔重，這使得全世界對其給予眾多的關注。

對于AD，還未發現針對病因或是可以逆轉病理變化的藥物。現有的藥物只能改善AD患者認知水平，延緩病情發展。AD患者的膽堿能系統受到損害，導致突觸部位乙酰膽堿量降低，從而使患者的學習和記憶能力喪失。臨床上治療這種疾病主要依賴延緩膽堿酯酶釋放到突觸間隙，采用AChE抑制劑抑制AChE活性，從而發揮對AD的治療作用^[2]。此外，針對患者的精神癥狀，可以使用相應的抗精神病藥。目前治療AD的主要藥物，乙酰膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑、鈣離子通道拮抗劑具有循證醫學證據，被多數的AD治療指南強烈推薦。①乙酰膽堿酶抑制劑：AD膽堿能神經元的進行性退變是記憶力減退、定向力喪失、行為和個性改變的原因，乙酰膽堿酶抑制劑類藥物可以增加受體部位的乙酰膽堿含量，增強膽堿能通路，從而提高機體記憶腦區神經傳導功能和記憶功能。主要藥物有他克林(由于較強的肝臟毒性被取代)、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏，主要適用于輕、中度AD患者。此類藥物不良反應均為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應，但長時間服用后此反應可消失。這些藥物并不能阻止AD的發展進程，也無法恢復已失去的認知功能。②谷氨酸受體拮抗劑：谷氨酸鹽的過度釋放使對鈣離子高度通透的電壓依賴型NMDA受體過度活化，導致鈣內流過多，并最終誘使神經細胞死亡，因此通過NMDA受體抑制劑防止鈣超載可以治療AD。美金剛非競爭性阻斷NMDA受體，改善AD患者的記憶能力。適用于中、重度AD患者。美金剛與多奈哌齊聯用有更明顯的治療作用。③鈣離子拮抗劑：AD患者細胞膜上鈣泵功能受損，細胞鈣離子超載。減少鈣離子內流可以防止神經細胞損傷、死亡，改善記憶和認知功能；此外，還有緩解血管痙攣，改善腦血管血流灌注的功效。常用的鈣拮抗劑有尼莫地平、鹽酸氟桂嗦、維拉帕米等。但本類藥物作用有限，多數AD病治療指南并未推薦。④治療AD的在研藥物：針對AD的病理學改變，目前主要研究的是以Aβ和tau蛋白為靶點的藥物。減少Aβ產生，可以通過封閉APP基因，使Aβ生成減少；抑制APP水解為Aβ，目前主要研究的是γ-分泌酶抑制劑；抑制Aβ聚集，防治其二級結構轉向β折疊；促進Aβ的降解酶-腦啡肽酶的生成；抗Aβ疫苗，清除已產生的Aβ蛋白沉淀。但目前并未發現有效、安全、經濟的抗Aβ藥物。以tau蛋白作為治療靶點，目前已經提出多種機制：抑制tau蛋白磷酸化、促進tau蛋白脫磷酸化、阻止tau蛋白聚集、加速tau蛋白解聚、增加tau蛋白從中樞神經系統清除、抑制tau蛋白的下游作用。這些藥物的效果也需要進一步研究。