[發明專利]一種鹽酸辛可卡因的制備方法

有效

• 申請號: 201610896612.2
• 申請日: 2016-10-14
• 公開（公告）號: CN106496120B
• 公開（公告）日: 2018-03-27
• 發明（設計）人: 王高華;牛樹偉;王艷昌
• 申請（專利權）人: 昆明源瑞制藥有限公司
• 主分類號: C07D215/50
• 分類號: C07D215/50
• 代理公司: 北京市廣友專利事務所有限責任公司11237
• 代理人: 滕勝利

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體的涉及一種鹽酸辛可卡因的制備方法。

背景技術

鹽酸辛可卡因(Dibucaine Hydrochloride)，是一種用于局部麻醉用藥，可用于硬膜外麻醉以及腰麻，易通過粘膜,也用于表面麻醉,但因其毒性過大,較少用于浸潤麻醉。鹽酸辛可卡因作為麻醉劑具有麻醉作用持續時間長的特點，對于硬膜外麻醉及腰麻，鹽酸辛可卡因用0.2％～0.25％溶液，總劑量為7.5～12mg。表面麻醉用0.05％～0.2％，浸潤麻醉用0.01％～0.1％，在浸潤麻醉時可與腎上腺素合用，總劑量不得超過15mg。

目前，關于鹽酸辛可卡因的合成工藝路線主要有兩條，Kuroda等人(Biophysical Journal,vol.71,1191-1207,1996)的報道和美國專利4,839,366中的報道。Kuroda等人在文獻中報道的路線在制備關鍵中間體2-氯-4-喹啉甲酰氯時，以吲哚醌為原料經乙酰化，重排得到2-羥基-4-喹啉羧酸，然后以五氯化磷作鹵代試劑，氯取代2位羥基得到2-氯-4-喹啉羧酸，最后在氯化亞砜的作用下制得“酰氯”。從工藝過程看，該工藝路線步驟較多，操作也較為繁瑣，而美國專利4,839,366在制備中間體2-氯-4-喹啉甲酰氯時，則是以2-羥基-4-喹啉羧酸酸為原料，采用五氯化磷為氯代試劑一步合成。

發明內容

本發明的目的是提供一種鹽酸辛可卡因的制備方法，通過優化制備工藝，以解決鹽酸辛可卡因在工業生產中純度低，收率少的問題。

本發明的這些以及其它目的將通過下列詳細描述和說明來進一步的闡述。

本發明采用的合成路線如下：

本發明以2-羥基-4-喹啉羧酸為原料，通過氯化，酰胺化，得到2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺(辛可酰胺)，辛可酰胺滴加鹽酸丙酮溶液得到辛可卡因，最后成鹽制得鹽酸辛可卡因。

本發明的鹽酸辛可卡因的制備方法，包括如下步驟：

A、2-氯-4酰氯喹啉的合成

以2-羥基-4-喹啉羧酸為原料，常溫下，將2-羥基-4-喹啉羧酸加入到甲苯中，攪拌下滴加氯化亞砜，反應結束后，減壓除去氯化亞砜，得到中間體2-氯-4酰氯喹啉；

B、2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺的合成

將2-氯-4酰氯喹啉加入甲苯中，攪拌溶解，向2-氯-4酰氯喹啉的甲苯溶液中加入N,N－二乙基二乙胺，升溫反應，反應結束后，水洗，析晶，過濾，干燥，得到中間體2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺；

C.辛可卡因的合成

室溫下將所得2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺加入至正丁醇、正丁醇鈉溶液中，回流反應，反應結束后，降溫，加水攪拌，分液棄去水相，有機相加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液經處理，得到處理液，處理液經低溫析晶過夜，得到辛可卡因粗品；辛可卡因粗品用溶劑升溫溶解，維持一段時間，趁熱過濾，濾液經冷凍析晶，過濾，干燥，得到辛可卡因精制品；

D.鹽酸辛可卡因的合成

將所得辛可卡因精制品加入至丙酮中，升溫攪拌溶解后，滴加鹽酸丙酮溶液，保持溫度攪拌0.5h后，過濾，降溫析晶，過濾，干燥，得到鹽酸辛可卡因精制品。

進一步的，本發明的鹽酸辛可卡因的制備方法，包括如下步驟：

A、2-氯-4酰氯喹啉的合成

室溫下向250毫升三口瓶中加入2-羥基-4-喹啉羧酸10-30克、甲苯100-200毫升攪拌下滴加氯化亞砜10-20克，升溫至40-80℃反應2-4小時，降溫至20-40℃，減壓濃縮，再加少許甲苯，繼續減壓濃縮至干，得2-氯-4酰氯喹啉；

B、2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺的合成

將上述得到的2-氯-4酰氯喹啉用甲苯200-300毫升稀釋后加入到500毫升三口瓶中，再加入N,N－二乙基二乙胺5-15克，升溫60-80℃攪拌，反應完全后降至室溫，加水攪拌20-40分鐘，分液，有機層用水洗一到三次，再用飽和食鹽水洗滌一到二次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，得2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺；

C.辛可卡因的合成