[發明專利]一種Nα?芴甲氧羰基?間羥基酪氨酸的合成方法

在審

• 申請號: 201610894973.3
• 申請日: 2016-10-14
• 公開（公告）號: CN107033033A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: 徐紅巖;顏行
• 申請（專利權）人: 上海吉爾多肽有限公司
• 主分類號: C07C271/22
• 分類號: C07C271/22;C07C269/04
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及一種酪氨酸的合成方法，特別涉及一種Nα-芴甲氧羰基-間羥基酪氨酸的合成方法。

背景技術

間羥基酪氨酸是一種含有酚羥基的芳香族極性α氨基酸，間羥基酪氨酸是組成蛋白質的20種氨基酸中的一種，是哺乳動物的必需氨基酸，間羥基酪氨酸是一種白色結晶體或結晶粉末，無味，易溶于甲酸，難溶于水，不溶于乙醇和乙醚的化學品。

間羥基酪氨酸及其衍生物在藥物化學中廣泛應用，特別是應用在中樞神經系統的藥物研究上，如帕金森癥（Eur. J. Pharmacol. 1973, 21, 230–237）(J. Med. Chem. 1992, 35,1410–1417)、阿爾茲海默癥WO2004062625, 2004)、關節炎(WO 19961465, 1999) (WO2005058884, 2005)。也可做藥針對甲狀腺功能亢進，或食品添加劑。同時也是一種重要的生化試劑，是合成多肽類激素，抗生素，L-多巴等藥物的主要原料。廣泛用于農業科學研究，也作飲料添加劑和配制人工昆蟲飼料。

目前Nα-芴甲氧羰基-間羥基酪氨酸的合成方法主要以DMF、TEA 為主要溶劑，表現為成本高，污染大，在當前政府空前重視環保的情況下不利于規模化大生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種Nα-芴甲氧羰基-間羥基酪氨酸的合成方法，主要解決現有合成方法中存在的成本高、污染大的技術問題。

本發明的技術方案為：一種Nα-芴甲氧羰基-間羥基酪氨酸的合成方法，包括以下步驟：

a、 將DL-間酪氨酸（DL-M-Tyrosine）溶于堿溶液，加入丙酮后冰水浴降溫至0℃，加入芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺（FMOC-OSU），調節溶液pH 值=8-9，TLC跟蹤至反應終點；

b、反應溶液經抽濾、萃取，加入乙酸乙酯，經酸化、分層、萃取，TLC檢測產物已完全萃取到乙酸乙酯相中，再經過酸洗、水洗和飽和食鹽水洗后無水硫酸鈉干燥過夜；過濾和洗滌無水硫酸鈉，減壓蒸餾溶劑，加石油醚至出現白色渾濁，然后靜置；

c、 將靜置產物溶于堿溶液，加入乙醚，經酸化、分層、萃取，TLC 檢測產物已經完全萃取到乙醚相中，水洗乙醚相，飽和食鹽水洗乙醚相，無水硫酸鈉干燥過夜；過濾，洗滌無水硫酸鈉，減壓蒸餾溶劑，加石油醚至白色渾濁，即可析出白色固體產品。

反應式如下：

。

步驟a所述的堿溶液為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或兩種混合溶液，優選質量百分濃度10%碳酸鈉和質量百分濃度5%碳酸氫鈉混合溶液。步驟b、c所述的酸化采用固體檸檬酸調節pH 值=3-5；優選pH 值=5。

本發明中一些常用的縮寫具有以下含義：

Fmoc- ：芴甲氧羰基

DL-M-TYROSINE : 間羥基酪氨酸

DL-M-Tyrosine：DL-間酪氨酸

FMOC-OSU：芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺。

本發明的有益效果是：本發明主要解決了現有Nα-芴甲氧羰基-間羥基酪氨酸的合成方法成本較高，污染高，不利于大量生產的技術問題，同時得到的目標物直接可以結晶析出，不用通過高效液相色譜純化。

附圖說明

圖1：本發明產品核磁共振圖譜。

圖2：本發明產品高效液相色譜。

圖3：本發明產品紅外圖譜。

圖4：本發明質譜圖譜。

具體實施方式

本發明所需儀器：

2F-I 型三用紫外分析儀上海寶山顧村電光器材廠

85-1型磁力攪拌器 上海志威電器有限公司

旋轉蒸發儀 上海申生科技有限公司

Bruker Ascend Avance Ⅲ 400MHZ 核磁共振譜儀 Bruker Biospin international AG

WPS-1B 數字熔點儀上海精密科學儀器有限公司

SGW-1 光譜儀 上海精密科學儀器有限公司

LC-20AT 高效液相色譜儀 SHIMADU CORPORATIDN。

實施例