[發明專利]一種嗎啉衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201610888695.0
• 申請日: 2016-10-11
• 公開（公告）號: CN106588809B
• 公開（公告）日: 2018-12-25
• 發明（設計）人: 吳鵬程;李浩源;謝衛峰;何智健
• 申請（專利權）人: 江蘇富澤藥業有限公司
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

本發明提供了一種如式Ⅰ所示的嗎啉衍生物的制備方法，包括如下步驟：將三烷(芳)基膦、偶氮二羧酸二酯、(R)?1?(3,5?二(三氟甲基)苯基)乙基?1?醇和(R)?4?芐基?2?羥基?嗎啉?3?酮溶于反應溶劑；加入偶氮二羧酸二酯，三烷(芳)基膦與偶氮二羧酸二酯在反應溶劑中快速加成反應生成兩性離子；通過(R)?1?(3,5?二(三氟甲基)苯基)乙基?1?醇羥基上提供的質子氫轉化為季鏻鹽；(R)?4?芐基?2?羥基?嗎啉?3?酮2位的羥基與季鏻鹽反應，生成嗎啉氧鏻鹽；以失去質子氫的(R)?1?(3,5?二(三氟甲基)苯基)乙基?1?醇為親核試劑，與嗎啉氧鏻鹽發生SN2反應，生成構型翻轉的產物。本發明合成方法具有高度的立體選擇性，避免了反應過程中異構體副產物的產生，降低了后期產物分離提純的負荷。

技術領域

本發明屬于醫藥生產技術領域，涉及一種嗎啉衍生物(2R,2αR)-4-芐基-2-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-嗎啉-3-酮的立體選擇性合成方法，該化合物為重要的醫藥中間體，用于止吐藥阿瑞匹坦、福沙匹坦的制備。

背景技術

阿瑞匹坦CAS登記號：170729-80-3，福沙匹坦CAS登記號：265121-04-8，化合物結構式見下式。兩者均用于治療化療引起的急性和延遲性惡心及嘔吐。其中福沙匹坦可看作是阿瑞匹坦的前體藥物，注射后在體內會迅速轉化成阿瑞匹坦。

制備阿瑞匹坦和福沙匹坦的關鍵中間體，即(2R,2αR)-4-芐基-2-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-嗎啉-3-酮(式Ⅰ)，合成路線如下：

該化合物作為一種重要的醫藥中間體，其制備工藝路線在文獻J.Org.Chem.2002,67,6743-6747，J.Am.Chem.Soc.2003,125,2129-2135和專利WO2009106486A1中均有報道。具體的合成方法是先通過三氟乙酸酐與嗎啉衍生物2位的羥基發生酯化反應，達到活化羥基的目的；再在三氟化硼乙醚的催化下與(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇反應生成醚鍵。但是文獻J.Am.Chem.Soc.2001,123,3472-3477和Tetrahedron.1998,54,10419-10433的研究結果表明該催化反應沒有立體選擇性，目標產物中含有大量的非對映異構體(式Ⅱ)，需要在后處理過程中分離提純。盡管文獻J.Am.Chem.Soc.2003,125,2129-2135也給出了非對映異構體(式Ⅱ) 在四氫芳樟醇鉀的作用下轉化為目標中間體(式Ⅰ)的具體方法，但是反應條件控制苛刻，容易有副產物產生。總的來說，目前以4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮為起始原料，需要經過羥基活化，催化反應，晶型轉化3步化學反應才能得到目標產物。整個過程較長，客觀上增加了反應處理的難度，并不適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足之處，提供一種嗎啉衍生物的制備方法。

本發明提出了一條全新的具有高度立體選擇性的合成方法，用于制備阿瑞匹坦和福沙匹坦的中間體(2R,2αR)-4-芐基-2-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-嗎啉-3-酮。具體是以(R)-4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮為起始原料，在三烷(芳)基膦和偶氮二羧酸二酯的作用下，與(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇一步法直接合成目標產物，反應路線如下：

本發明的制備如式Ⅰ所示嗎啉衍生物的制備方法，包括如下步驟：

將三烷(芳)基膦、偶氮二羧酸二酯、(R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基-1-醇和(R)-4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮溶于反應溶劑；