[發明專利]一種包含瑞舒伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201610882955.3
• 申請日: 2016-10-10
• 公開（公告）號: CN107913257A
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 吳水華
• 申請（專利權）人: 北京阜康仁生物制藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/30
• 分類號: A61K9/30;A61K31/505;A61K47/10;A61K47/18;A61P3/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其是涉及一種包含瑞舒伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

瑞舒伐他汀鈣是日本鹽野義制藥公司于20世紀80年代末合成、篩選得到的一個氨基嘧啶衍生物，其原開發代號為S-4522。除日本等某些亞洲國家之外的世界范圍開發、上市和銷售權益已于1998年6月轉讓給了AstraZeneca公司，2003年8月在美國正式獲準上市，商品名為Crestor^＠。

瑞舒伐他汀鈣雖具有他汀類藥物共有的藥效基團二羥基庚酸部分，但其分子的其余結構卻與其它同類藥物相差很遠，其中極性甲磺酰氨基的存在使它呈現相對較低的親脂性。瑞舒伐他汀鈣在pH 7.4時測得的log D值為-0.33，與普伐他汀(provastatin)相當而遠低于其它已上市各他汀類藥物(約在1.1～1.7間)。瑞舒伐他汀鈣的親水性意味著其被動擴散能力較低，故難于進入非肝細胞。但它卻可通過選擇性有機陰離子轉運過程而為肝細胞大量攝入，具有選擇性分布并作用于肝中HMG-CoA還原酶的特點。

中文名稱:瑞舒伐他汀鈣

中文同義詞:超級他汀鈣；瑞舒伐他汀；羅舒伐他汀；超級他汀鈣鹽；羅蘇伐他汀鈣；瑞舒伐他汀鈣；羅舒伐他汀鈣；

化學名：雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽(2：1)；(+)-(3R,5S)-雙{7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基-6-(E)-庚烯酸}鈣

英文名稱:Rosuvastatin calcium

CAS號:147098-20-2

分子式:C₄₄H₅₄CaF₂N₆O₁₂S₂

分子量:1001.14

結構式：

熔點：122℃

外觀：白色至類白色粉末，無臭，味微苦。

溶解性：略溶于水、甲醇，微溶于乙酸乙酯、乙醇、乙腈、四氫呋喃，極微溶于正辛醇。

瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑是轉變3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A為甲戊酸鹽—膽固醇的前體—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低膽固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL細胞表面受體數目，促進LDL的吸收和分解代謝，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的總數。

瑞舒伐他汀鈣大約在口服后5小時達到瑞舒伐他汀的最大血漿濃度。絕對生物利用度約20％。瑞舒伐他汀在體內發生了有限的代謝(約為10％)，主要為N-去甲基代謝物和內酯代謝物。N-去甲基代謝物活性約為瑞舒伐他汀的50％，而內酯代謝物則認為是無臨床活性的。約90％的瑞舒伐他汀以原形通過糞便排泄，其余部分通過尿液排泄。血漿消除半衰期約為19小時。更高劑量時消除半衰期不增加。

瑞舒伐他汀鈣的一個缺點是：在某些情況下，高溫高濕光照環境中，它很容易降解，形成的主要產物為內酯降解產物、氧化降解產物和光照降解產物，，這種不穩定性是由其本身所決定的，側鏈中碳-碳雙鍵相鄰的羥基很容易被氧化成酮官能團，也能夠發生分子內環合，生成內酯。

WO01/54669公開了一種含有HMG-CoA降解酶抑制劑的片劑，該專利的特征是含有加入Mg鹽、Zn鹽、Al鹽等多價鹽，以提供堿性環境，但瑞舒伐他汀鈣也易形成氧化降解產物，在無防潮保護措施下有可能吸濕，導致穩定性降低，故長期穩定性不足的問題仍不能有效的解決。

中國專利CN93100650中公開了一種含有他汀類化合物的藥物組合物，該組合物，是通過加入一種能夠使該組合物的水溶液或分散液的pH少保持在8的堿性介質(例如碳酸鹽或碳酸氫鹽)來達到穩定作用。單獨控制組合物的pH值，還不足以解決瑞舒伐他汀鈣組合物的穩定性問題。胃中的pH值較低，若pH偏高會導致胃部不適，影響胃部pH值也會帶來一定的副作用。

中國專利CN00122484中公開了一種含有瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的穩定藥物組合物，該組合物是的特征是以三堿價磷酸鹽(例如三堿價磷酸鈣)來達到穩定目的。然而該專利在采用國內常用的濕法制粒技術制粒，在干燥的過程中不免處于高溫的環境，會影響其穩定性。