[發明專利]依匹唑哌的晶型及其制備方法和用途與藥用組合物

在審

• 申請號: 201610878661.3
• 申請日: 2016-10-09
• 公開（公告）號: CN106632291A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 苗得足;胡清文;王宏光;李樂祥;于志波
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥有限公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12;A61K31/496;A61P25/18
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司37212
• 代理人: 任永哲,馬俊榮

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種依匹唑哌的晶型及其制備方法和用途與藥用組合物。

背景技術

依匹唑哌(brexpiprazole)是日本大冢制藥株式會社研發的首個多巴胺、部分5-HT1A受體激動劑以及5-HT2A受體拮抗劑化合物，在多個單胺系統具有廣泛的活性，對多巴胺D2受體的部分激動劑活性下降，且對特定5-HT受體(如5-HT1A、5-HT2A、5-HT7)的親和力提高，具有更好的療效和耐受性，可減少患者靜坐不能、不安和/或失眠等不良反應。2015年7月10日美國FDA批準其上市。依匹唑哌為大冢制藥開發的阿立哌唑的下一代產品，是一種很有臨床意義的多靶點抗精神疾病藥物，具有良好的市場前景。

依匹唑哌的化學名為：7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮。

依匹唑哌的化合物合成方法已有CN103717587、CN104447723等多篇專利公開了各種不同的方法。但是關于依匹唑哌晶型的報道文獻極少。依匹唑哌在制劑中一般以固體形式使用，因此，對其晶型的研究具有十分重要的意義。

CN104844586公開了依匹唑哌的無定型物。

CN104254530公開了一種依匹哌唑二水合物的晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在8.1°、8.9°、15.1°、15.6°和24.4°的衍射角(2θ)處有特征峰。

CN104829603公開了一種依匹哌唑鹽酸鹽的晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在9.2°、16.0°、17.6°、20.2°、23.8°和25.1°的衍射角(2θ)處有特征峰。

發明內容

本發明的目的是提供一種依匹唑哌的晶型，該晶型穩定性好、吸濕性低、方便藥物的長期儲存；本發明同時提供了依匹唑哌的晶型的制備方法和用途，科學合理、簡單易行；本發明還提供了一種藥用組合物，用于治療精神病。

本發明所述的依匹唑哌的晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ＝6.7±0.2°、12.2±0.2°、14.4±0.2°、17.3±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、21.3±0.2°、23.1±0.2°處具有特征峰。

所述的晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2θ＝10.7±0.2°、13.8±0.2°、14.8±0.2°、26.8±0.2°、29.1±0.2°處具有特征峰。

所述的晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2θ＝16.4±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、20.7±0.2°、23.3±0.2°、24.4±0.2°、25.6±0.2°、26.2±0.2°處具有特征峰。

本發明所述的依匹唑哌的晶型的制備方法是依匹唑哌在溶劑中攪拌、析晶，即得。

所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氧六環、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、正己烷、正庚烷、環己烷或水中的一種或幾種。

所述的攪拌溫度為40～110℃。

所述的析晶溫度為-20～20℃。

本發明所述的依匹唑哌的晶型的用途，其特征在于所述的晶型用于制備抗精神病藥物制劑中的用途。

包含本發明所述的依匹唑哌的晶型的藥用組合物包含有效量的依匹唑哌的晶型及藥學上可接受的賦形劑。

本發明的包含有效治療量的依匹唑哌的晶型和藥用輔料的藥用組合物是將治療有效量的依匹唑哌的晶型與一種或多種藥用輔料混合或接觸制成藥用組合物或制劑，該藥用組合物或制劑是以制藥領域中熟知的方式進行制備的。

本發明與現有技術相比，具有如下有益效果：

本發明的晶型穩定性好，吸濕性低；該晶型制備簡單，成本低廉，適合工業化生產，對未來開發藥物制劑具有重要的價值。

附圖說明

圖1為實施例1依匹唑哌晶型的XRPD圖。

圖2為實施例1依匹唑哌晶型的DSC圖。

圖3為實施例1依匹唑哌晶型的TGA圖。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明做進一步描述。

下述實施例中，所述的試驗方法通常按照常規條件或制造廠商建議的條件實施；所述的依匹唑哌通過市售的方法獲得。

本發明所用的檢查儀器

XRPD：X-射線粉末衍射

輻射源：Cu靶Ka輻射

樣品處理：樣品研細后，置于標準樣品架中測定。