[發明專利]一種雙靶向藥物遞送系統及其在制備腫瘤治療制劑中的應用

在審

• 申請號: 201610876894.X
• 申請日: 2016-09-30
• 公開（公告）號: CN107875140A
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 陳鈞;姚建輝;馮靜嫻;康婷;朱倩倩
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/337;A61K47/34;A61K47/42;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙)31268
• 代理人: 吳桂琴

1.一種雙靶向藥物遞送系統，其特征在于，采用可降解的高分子材料制成納米載藥系統，將K237多肽和Ep23適體作為靶向分子，通過靶向分子中的氨基與載體表面的羧基之間的共價連接，制備能同時靶向腫瘤新生血管和循環腫瘤細胞的雙靶向藥物遞送系統。

2.按權利要求1所述的雙靶向藥物遞送系統，其特征在于，采用可降解的高分子材料聚乳酸為構建藥物載體的材料，選自聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA)。

3.按權利要求2所述的雙靶向藥物遞送系統，其特征在于，所述的構建藥物載體的嵌段共聚物包括羧基-聚乙二醇-聚乳酸(HOOC-PEG-PLA)。

4.按權利要求2所述的雙靶向藥物遞送系統，其特征在于，所述構建藥物載體的嵌段共聚物包括單甲氧基-聚乙二醇-聚乳酸(MPEG-PLA)。

5.按權利要求3所述的雙靶向藥物遞送系統，其特征在于，所述羧基-聚乙二醇-聚乳酸的分子量為20000-40000Da。

6.按權利要求4所述的雙靶向藥物遞送系統，其特征在于，所述單甲氧基-聚乙二醇聚乳酸的分子量為20000-40000Da。

7.按權利要求2所述的雙靶向藥物遞送系統，其特征在于，所述聚乙二醇使遞藥系統躲避體內網狀內皮系統的吸附以及巨噬細胞的吞噬，延長載藥系統在體內的循環時間，通過增強滲透滯留效應增加遞藥系統在腫瘤組織中的被動蓄積，并較長的循環時間主動清除循環腫瘤細胞。

8.按權利要求1所述的雙靶向藥物遞送系統，其特征在于，所述的靶向多肽K237多肽的靶向部位為腫瘤部位內皮細胞上的血管內皮細胞生長因子受體，多肽K237完整序列為：HTMYYHHYQHHL-NH2。

9.按權利要求1所述的雙靶向藥物遞送系統，其特征在于，所述的靶向適體Ep23適體以腫瘤細胞的上皮細胞黏附因子為靶向受體，Ep23適體完整序列為：5’-amino-C6linker-ACGUAUCCCUUUUCGCGU-3’。

10.按權利要求8或權利要求9所述的雙靶向藥物遞送系統，其特征在于，所述的血管內皮細胞生長因子受體在腫瘤新生血管內皮細胞上過表達；所述的上皮細胞黏附因子在惡性上皮腫瘤細胞中過表達，且在上皮來源的循環腫瘤細胞中高表達。

11.權利要求1所述的雙靶向藥物遞送系統的制備方法，其特征在于，其包括步驟：

(1)載藥納米粒的制備

用二氯甲烷溶解MPEG-PLA和HOOC-PEG-PLA混合物，并加入紫杉醇使其濃度為0.5mg/mL，加入1％的膽酸鈉溶液；冰水浴沖超聲，0.5％膽酸鈉溶液分散5min；旋轉蒸發除去殘留的二氯甲烷后，在4℃條件下，14500rpm離心，得未修飾載藥納米粒(NP-PTX)；

(2)K237多肽和Ep23適體與納米載體的連接

將上述所得納米粒用磷酸鹽緩沖液重懸，按納米粒表面的羧基與靶向分子中氨基的摩爾比2:1分別加入K237多肽或Ep23適體，反應4h后，15000rpm離心后去上清液得到多肽修飾的納米粒(pTNP-PTX)和適體修飾的納米粒(aTNP-PTX)；其中，采用MPEG-PLA和HOOC-PEG-PLA混合物，在連接靶向配體時將K237多肽和Ep23適體按靶頭分子中的羧基和納米粒表面的氨基摩爾比1：2加入到溶液中，反應4h后15000rpm離心后去上清液制得所需制劑。