[發明專利]高異黃酮曼尼希堿類化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610868703.5
• 申請日: 2016-09-30
• 公開（公告）號: CN106632191B
• 公開（公告）日: 2018-10-30
• 發明（設計）人: 鄧勇;李巖;強曉明;鄭云小竹;徐銳;曹忠誠;宋青
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D311/22
• 分類號: C07D311/22;A61K31/352;A61K31/4025;A61K31/453;A61K31/5377;A61K31/496;A61P25/28;A61P25/04;A61P27/06;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/00
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1.一類高異黃酮曼尼希堿類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于該類化合物的化學結構通式如（I）所示：

式中：R₁、R₂和R₃各自獨立地表示H、OH、CF₃O、C₁~C₁₂烷氧基、NR₆R₇，R₄、R₅、R₆和R₇各自獨立地表示C₁~C₁₂烷基、炔丙基、芐基、取代芐基，NR₄R₅和NR₆R₇也可表示四氫吡咯基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、4-位被C₁~C₁₂烷基所取代的哌嗪基、4-位被芐基或取代芐基所取代的哌嗪基，R₁、R₂、R₃、-CH₂NR₄R₅和OH可在苯環任意可能的位置；所述“取代芐基”是指被苯環上被1-4個選自下組的基團所取代的芐基：F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、硝基、氰基，這些取代基可在苯環的任意可能位置。

2.如權利要求1所述的高異黃酮曼尼希堿類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的藥學上可接受的鹽為此類高異黃酮曼尼希堿類化合物與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C_1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水楊酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、硫辛酸、C_1-6烷基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸的鹽。

3.如權利要求1-2任一項所述高異黃酮曼尼希堿類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于所述化合物可通過以下方法制備得到：

式中：R₁～R₅的定義與高異黃酮曼尼希堿類化合物（I）的化學結構通式相同；

以相應的色滿酮類化合物（1）和羥基苯甲醛曼尼希堿類化合物（2）為起始原料，在溶劑和堿性條件下直接縮合，得相應的高異黃酮曼尼希堿類化合物（I）；利用上述方法所得之高異黃酮曼尼希堿類化合物分子中含有氨基，該氨基呈堿性，可與任何合適的酸通過藥學上常規的成鹽方法制得其藥物學上可接受的鹽。

4.如權利要求3所述高異黃酮曼尼希堿類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于反應所用堿為：堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、C_1-8醇的堿金屬鹽、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氫氧化銨；反應所用溶劑為：C_1-8脂肪醇、乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六環、苯、甲苯或乙腈。

5.如權利要求3所述高異黃酮曼尼希堿類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于色滿酮類化合物（1）：羥基苯甲醛曼尼希堿類化合物（2）：堿的摩爾投料比為1.0：1.0~3.0：1.0~20.0；反應溫度為0~150℃；反應時間為1~120小時。

6.一類藥物組合物，其特征在于包含如權利要求1-2任一項所述的高異黃酮曼尼希堿類化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。

7.如權利要求1-2任一項所述的高異黃酮曼尼希堿類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療和/或預防神經退行性相關疾病藥物中的用途，這類神經退行性相關疾病為：血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關癡呆癥、多發性硬化癥、進行性脊髓側索硬化癥、神經性疼痛或青光眼。