[發明專利]噢哢曼尼希堿類化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610868702.0
• 申請日: 2016-09-30
• 公開（公告）號: CN106632181B
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發明（設計）人: 鄧勇;李巖;強曉明;曹忠誠;鄭云小竹;徐銳;宋青
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D307/83
• 分類號: C07D307/83;A61K31/343;A61K31/4025;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/443;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P31/18;A61P25/00;A61P27/06
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本發明公開了一類新型的噢哢曼尼希堿類化合物（I）及其藥學上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物和在制備治療和/或預防神經退行性相關疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關癡呆癥、多發性硬化癥、進行性脊髓側索硬化癥、神經性疼痛、青光眼等神經退行性疾病；。

技術領域

本發明屬藥物化學領域，涉及一類新型的噢哢曼尼希堿類化合物（I）及其藥學上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物和在制備治療和/或預防神經退行性相關疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關癡呆癥、多發性硬化癥、進行性脊髓側索硬化癥、神經性疼痛、青光眼等神經退行性疾病。

背景技術

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD，老年癡呆癥）是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病，其發病率呈逐年上升趨勢，成為僅次于心血管病和癌癥的高發性疾病，在歐美等發達國家已上升為死亡原因的第四位。據世界衛生組織報告，全球65歲以上老人有10%智力障礙，其中二分之一發生癡呆，八十五歲以上發病率近50%。在我國AD患者人數約600-700萬，發病率超過5%。隨著全球人口老齡化進程的加快，其發病率呈明顯上升趨勢，據Alzheimer's Disease International在2013年12月公布的《阿爾茨海默癥的全球影響：2013-2050》報告中指出，AD將成為未來幾十年全球面臨的最大健康挑戰，到2030年，患者人數將由2013年的4400萬上升到7600萬，到2050年，這一數值將達到驚人的1.35億。由于AD臨床表現為記憶能力、定向能力、思維和判斷能力減退，以及日常生活能力降低，甚至出現異常精神行為癥狀等，使患者護理難度較大，給社會和家庭帶來沉重負擔。目前已批準用于治療輕/中度AD的藥物有乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，以及用于重度AD治療的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，但臨床使用表明，這些藥物可通過提高患者體內乙酰膽堿水平或者抑制興奮性氨基酸的興奮毒性來緩解AD癥狀，但不能有效阻止或逆轉病程，而且還會引起幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛、惡心、肝臟毒性、食欲不振以及大便頻繁等嚴重毒副作用，因而長期療效不甚理想。因此，臨床上迫切需要研發具有新型作用機制的AD治療藥物。

AD屬多種因素引起的疾病，發病機理復雜，至今還未完全闡明其發病機制，但研究表明，患者腦內乙酰膽堿水平的下降、β-淀粉樣蛋白的過度生成與沉積、金屬離子代謝紊亂、Ca²⁺平衡失調、tau-蛋白過度磷酸化導致的神經纖維纏結、谷氨酸受體活性過高、氧化應激產生大量活性氧（ROS）和自由基以及神經炎癥反應等多種因素在AD的發病過程中扮演重要角色。針對上述發病因素，研究人員采用傳統“一藥一靶”藥物設計策略，發現了大量對某一靶點具有高活性和高選擇性的藥物，如：膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑等，但這些藥物存在作用靶點單一、臨床使用毒副作用較多、對AD患者的長期療效欠佳等問題。