[發明專利]一種兩親性聚合物的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201610868545.3
• 申請日: 2016-09-30
• 公開（公告）號: CN106432607B
• 公開（公告）日: 2018-05-01
• 發明（設計）人: 胡玉榮;牛振喜;陳杰;張寧霞;姚興;段少峰;黃勝楠;張軍霞;王衛萍;劉瑩;吉夢飛;李慧麗;李元敏;袁金秀;徐鑫;王娟;趙建輝
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C08F226/10
• 分類號: C08F226/10;C08F222/16;A61K31/4375;A61K31/337;A61K47/32;A61K9/107;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務所(普通合伙)41113
• 代理人: 胡雨薇

1.一種兩親性聚合物的制備方法，其特征在于，該聚合物由N-乙烯基吡咯烷酮單體和馬來酸格爾伯特二十烷醇單酯連接構成，結構式為：

其中x為N-乙烯基吡咯烷酮單體的質量數，y為馬來酸格爾伯特二十烷醇單酯的質量數，x和y的質量比為x：y＝70～99：1～30；

制備方法是：

(1)將馬來酸酐和2-辛基-十二烷格爾伯特醇按照摩爾量比1～1.2：0.8～1混合，60～80℃下磁力攪拌，反應5～7小時，將產物在-20～0℃下冷凍，凝固后，用甲醇和水按照體積比2～4：6～8混合的混合液50-250mL，沖洗反應產物，除去過量的未反應馬來酸酐，干燥，得馬來酸格爾伯特二十烷醇單酯；

(2)取0.02～0.2g引發劑過氧化月桂酰，N-乙烯基吡咯烷酮7～9g和步驟(1)所得馬來酸格爾伯特二十烷醇單酯1～3g，加入正庚烷150～250mL，在氮氣保護70～90℃下，機械攪拌，得白色沉淀；

(3)將步驟(2)所得白色沉淀用40～70℃的正庚烷50～250mL沖洗3～5次，抽濾，室溫下干燥24-72小時，得兩親性聚合物。

2.根據權利要求1所述的兩親性聚合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將馬來酸酐8.4g和2-辛基-十二烷格爾伯特醇30mL混合，60℃下磁力攪拌，反應5小時后將產物在-20℃下冷凍，凝固后，用甲醇和水按照體積比4：6混合的混合液50mL，沖洗反應產物，除去過量的未反應馬來酸酐，干燥，得馬來酸格爾伯特二十烷醇單酯；

(2)取0.1g引發劑過氧化月桂酰，N-乙烯基吡咯烷酮9g和步驟(1)所得馬來酸格爾伯特二十烷醇單酯1g，加入正庚烷150mL，在氮氣保護70℃下，機械攪拌，得白色沉淀；

(3)將步驟(2)所得白色沉淀用40℃的正庚烷150mL沖洗5次，抽濾，室溫下干燥48小時，得兩親性聚合物。

3.根據權利要求1所述的兩親性聚合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將馬來酸酐5.6g和2-辛基-十二烷格爾伯特醇20mL混合，80℃下磁力攪拌，反應7小時后將產物在-10℃下冷凍，凝固后，用甲醇和水按照體積比2：8混合的混合液150mL，沖洗反應產物，除去過量的未反應馬來酸酐，干燥，得馬來酸格爾伯特二十烷醇單酯；

(2)取0.02g引發劑過氧化月桂酰，N-乙烯基吡咯烷酮7g和步驟(1)所得馬來酸格爾伯特二十烷醇單酯3g，加入正庚烷250mL，在氮氣保護90℃下，機械攪拌，得白色沉淀；

(3)將步驟(2)所得白色沉淀用60℃的正庚烷50mL沖洗3次，抽濾，室溫下干燥24小時，得兩親性聚合物。

4.根據權利要求1所述的兩親性聚合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將馬來酸酐15g和2-辛基-十二烷格爾伯特醇60mL混合，70℃下磁力攪拌，反應6小時后將產物在0℃下冷凍，凝固后，用甲醇和水按照體積比2：8混合的混合液250mL，沖洗反應產物，除去過量的未反應馬來酸酐，干燥，得馬來酸格爾伯特二十烷醇單酯；

(2)取0.2g引發劑過氧化月桂酰，N-乙烯基吡咯烷酮8g和步驟(1)所得馬來酸格爾伯特二十烷醇單酯2g，加入正庚烷170mL，在氮氣保護80℃下，機械攪拌，得白色沉淀；

(3)將步驟(2)所得白色沉淀用70℃的正庚烷250mL沖洗4次，抽濾，室溫下干燥36小時，得兩親性聚合物。

5.權利要求1所述方法制備的兩親性聚合物在制備膠束制劑中的應用，所述的膠束制劑包括作為載體的兩親性聚合物和抗腫瘤藥物疏水性長春西汀或紫杉醇；所述兩親性聚合物包載長春西汀的載藥量為2.01％～9.34％；所述兩親性聚合物包載紫杉醇的載藥量為1.12％～8.26％。

6.根據權利要求5所述的權利要求1所述方法制備的兩親性聚合物在制備膠束制劑中的應用，其特征在于，采用溶劑揮發復溶法制備膠束，包括以下步驟：

將兩親性聚合物和抗腫瘤藥物按照質量比50～200：1溶于10～30mL有機溶劑中，室溫下，轉速100～600r/min磁力攪拌，直到溶劑揮干；再加入水30～100mL并超聲；8000～12000r/min離心取上清液，過濾膜除去未被包覆的藥物，得兩親性聚合物的膠束制劑；所述有機溶劑為乙醇，三氯甲烷或乙腈中的任一種。

7.根據權利要求5所述的權利要求1所述方法制備的兩親性聚合物在制備膠束制劑中的應用，其特征在于，采用透析法制備膠束，包括以下步驟：

將兩親性聚合物和抗腫瘤藥物按照質量比50～200：1溶于8～25mL有機溶劑中，置于1000Da的透析袋中，用500～1500mL純水透析4～8天；過濾膜除去未包裹藥物，冷凍干燥得兩親性聚合物的膠束制劑；所述有機溶劑為乙醇，二甲基亞砜或甲醇中的任一種。