[發(fā)明專利]乙醇促進(jìn)二氯二茂鈦高效催化制備3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610863917.3
• 申請(qǐng)日: 2016-09-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106632071B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高子偉;鄭紹華;羅艷龍;張偉強(qiáng);徐珊;楊明明;孫華明;張國(guó)防
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陜西師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D239/22
• 分類號(hào): C07D239/22
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責(zé)任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發(fā)明公開(kāi)了一種乙醇促進(jìn)二氯二茂鈦高效催化制備3,4?二氫嘧啶?2?酮衍生物的方法，該方法以芳醛、β?雙酮和尿素作為原料，以乙醇為溶劑和促進(jìn)劑，以二氯二茂鈦為催化劑，二氯二茂鈦在乙醇的協(xié)同促進(jìn)作用下，可高效、高產(chǎn)率制備3,4?二氫嘧啶?2?酮衍生物。本發(fā)明所用催化劑用量少、價(jià)廉、無(wú)毒、對(duì)空氣穩(wěn)定，反應(yīng)條件溫和、時(shí)間短，操作簡(jiǎn)單，原子經(jīng)濟(jì)性高，反應(yīng)結(jié)束后只需將產(chǎn)物經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的柱層析分離，即可得到3,4?二氫嘧啶?2?酮衍生物，為3,4?二氫嘧啶?2?酮衍生物的制備開(kāi)辟了新的低成本且綠色高效的途徑，具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種乙醇促進(jìn)二氯二茂鈦催化芳醛、β-雙酮和尿素反應(yīng)，高效制備3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的方法。

背景技術(shù)

3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物具有廣泛的藥理活性，如可用作鈣拮抗劑、降壓劑等，在抗過(guò)敏、抗癌、抗腫瘤、抗炎、抗高血壓、抗微生物和抗真菌等方面顯示出良好的活性。例如具有緩釋作用的Eg5抑制劑(monastrol)，擁有抗癌作用的藥物MAL3-101，以及具有很強(qiáng)的抗病毒、抗真菌和抗癌活性的胍類生物堿(Batzelladine B)等，均是3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物。

目前，用于制備3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的催化劑有CoCl·6H₂O、NiCl₂·6H₂O、離子液體、三溴化銦、固體酸等。然而，現(xiàn)有方法總是存在一些需要進(jìn)一步完善的地方，例如使用強(qiáng)酸或者毒性很大的催化劑、繁瑣復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)過(guò)程、缺少普適性以及反應(yīng)條件太劇烈等，具體如Liu-Zhu Gong等利用BINOL-手性磷酸作為催化劑可有效地催化醛、β-雙酮和尿素反應(yīng)，合成3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，產(chǎn)率為54％～95％，然而該反應(yīng)中反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，催化劑制備過(guò)程復(fù)雜且用量大，底物適用面較窄，并且反應(yīng)需要有毒的有機(jī)溶劑。從經(jīng)濟(jì)角度來(lái)看，催化劑的穩(wěn)定性和用量以及反應(yīng)時(shí)間是評(píng)價(jià)催化劑性能的一個(gè)重要指標(biāo)，因此有必要尋找穩(wěn)定、價(jià)廉、高效、條件溫和、對(duì)環(huán)境友好的催化劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服現(xiàn)有3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物制備方法存在的缺點(diǎn)，提供一種操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、高效制備3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的方法。

解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：以乙醇為溶劑和促進(jìn)劑，將芳醛、β-雙酮和尿素按摩爾比為1:1～1.5:1～2混合均勻，并加入芳醛摩爾量5％～15％的二氯二茂鈦，在50～80℃下反應(yīng)7～12小時(shí)，分離純化產(chǎn)物，得到3,4-二氫嘧啶-2-酮 衍生物。

上述的芳醛為式中A、B、C各自獨(dú)立的代表H、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、F、CF₃、Cl、Br、NO₂中的任意一種，優(yōu)選A代表H、甲氧基、F、Cl、Br、叔丁基中的任意一種，B、C代表H。

上述的β-雙酮為式中R₁代表C₁～C₂烷氧基或C₁～C₂烷基，具體如：乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯、乙酰丙酮等。

上述的二氯二茂鈦的加入量?jī)?yōu)選為芳醛摩爾量的10％。

本發(fā)明以乙醇為溶劑和促進(jìn)劑，以二氯二茂鈦為催化劑，二氯二茂鈦在乙醇的協(xié)同促進(jìn)作用下，可高效催化芳醛、β-雙酮和尿素直接反應(yīng)得到3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物。本發(fā)明所用催化劑用量少、價(jià)廉、無(wú)毒、對(duì)空氣穩(wěn)定，反應(yīng)條件溫和、時(shí)間短，溶劑無(wú)毒，操作簡(jiǎn)單，原子經(jīng)濟(jì)性高，反應(yīng)結(jié)束后只需將產(chǎn)物經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的柱層析分離，即可得到具有廣泛的生物活性和藥用價(jià)值的3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，為3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的制備開(kāi)辟了新的低成本且綠色高效的途徑，具有廣闊的應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于這些實(shí)施例。