[發(fā)明專利]一種茚達(dá)特羅中間體的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610856307.0
• 申請(qǐng)日: 2016-09-28
• 公開（公告）號(hào): CN107868045A
• 公開（公告）日: 2018-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 易仕旭;劉好;羅浩;何永耀;胡登穩(wěn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/26
• 分類號(hào): C07D215/26;C07C51/41;C07C59/105;C07C59/147;C07C231/12;C07C233/54
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1.茚達(dá)特羅中間體5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-芐氧基-(1H)-喹啉-2-酮鹽的制備方法，其特征在于：將式（Ⅰ）的8-芐氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮

和式（Ⅱ）的2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿

按當(dāng)量比1.1 : 1加入酮類反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)；所述酮類反應(yīng)溶劑與式（Ⅰ）化合物的體積/重量比為3～5，反應(yīng)溫度40~100℃；經(jīng)5~6小時(shí)反應(yīng)得到式（Ⅲ）的5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-芐氧基-(1H)-喹啉-2-酮

偶聯(lián)產(chǎn)物；反應(yīng)液用有機(jī)酸處理，經(jīng)結(jié)晶得茚達(dá)特羅中間體5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-芐氧基-(1H)-喹啉-2-酮鹽；所述有機(jī)酸用量為式（Ⅰ）化合物的2~4當(dāng)量；所述酮類反應(yīng)溶劑選自丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲基異戊基酮、二異丁基酮及環(huán)己酮中的一種或多種。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述酮類反應(yīng)溶劑為甲基乙基酮或甲基異丁基酮。

3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)酸選自內(nèi)消旋酒石酸、葡庚糖酸、半乳糖醛酸、內(nèi)消旋乳酸、4-乙酰氨基苯甲酸中的一種或多種。

4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)酸為半乳糖醛酸或葡庚糖酸。

5.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述酮類反應(yīng)溶劑與所述式（Ⅰ）化合物的體積/重量比為4。

6.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為70~90℃。

7.如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)酸的用量為式（Ⅰ）化合物的3當(dāng)量。

8.一種茚達(dá)特羅中間體5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-芐氧基-(1H)-喹啉-2-酮葡庚糖酸鹽的制備方法，其特征在于：將8-芐氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮32.02g即110mmoL溶于128mL甲基異丁基酮中，加入2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿18.92g即100mmoL，90℃下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完全，將所得的棕色溶液冷卻至60℃，加入160mL乙醇，保持60℃，隨后加入預(yù)先配制好的溶有74.64g即330mmoL葡庚糖酸的140mL乙醇溶液，攪拌反應(yīng)5分鐘，冷卻至約40℃，加入晶種，放置冰浴中冷卻；過濾得5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-芐氧基-(1H)-喹啉-2-酮葡庚糖酸鹽粗品60.9g，再用乙醇重結(jié)晶得到57.5g 5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-芐氧基-(1H)-喹啉-2-酮葡庚糖酸鹽純品。

9.一種茚達(dá)特羅中間體5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-芐氧基-(1H)-喹啉-2-酮半乳糖醛酸鹽的制備方法，其特征在于：將8-芐氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮32.02g即110mmoL溶于130mL甲基乙基酮中，加入2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿18.92g即100mmoL，70℃下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完全，將所得的棕色溶液冷卻至60℃，加入160mL乙醇，保持60℃，隨后加入預(yù)先配制好的溶有85.36g即440mmoL半乳糖醛酸的160mL乙醇溶液，攪拌反應(yīng)5分鐘，冷卻至約40℃，加入晶種，放置冰浴中冷卻；過濾得5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-芐氧基-(1H)-喹啉-2-酮半乳糖醛酸鹽粗品56.7g，再用乙醇重結(jié)晶得到54.0g 5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-芐氧基-(1H)-喹啉-2-酮半乳糖醛酸鹽純品。