[發(fā)明專利]氯毒素多肽和結(jié)合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610856180.2
• 申請日: 2011-02-04
• 公開（公告）號: CN106995493B
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿卜杜拉·森蒂斯;道格拉斯·B·雅各比
• 申請（專利權(quán)）人: 衛(wèi)材公司
• 主分類號: C07K14/435
• 分類號: C07K14/435
• 代理公司: 深圳永慧知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44378
• 代理人: 黃鑫

賴氨酸減少的氯毒素多肽，可以用來產(chǎn)生單一種類的氯毒素結(jié)合物。包含這樣的氯毒素多肽的結(jié)合物及其藥物組合物。使用這樣的組合物和/或結(jié)合物的方法。

本申請是分案申請，其原案申請的申請?zhí)枮?01180012427.8(國際申請?zhí)枮镻CT/US2011/023823)、申請日為2011年2月4日、發(fā)明名稱為“氯毒素多肽和結(jié)合物及其應(yīng)用”，申請日“2011年2月4日”為國際申請日。

背景技術(shù)

氯毒素是來自蝎以色烈金蝎(Leiurius quinquestriatus)的毒液的肽成分，其已表明可以特異性地結(jié)合于腫瘤細(xì)胞。氯毒素已用作靶向劑來將細(xì)胞毒性劑和/或成像劑遞送到各種腫瘤，包括轉(zhuǎn)移性瘤和腦瘤如惡性膠質(zhì)瘤。例如，氯毒素已被結(jié)合于放射性同位素碘-131，并且這樣的氯毒素結(jié)合物已表明是有效的抗腫瘤治療劑。其它氯毒素結(jié)合物，包括融合蛋白，如連接于皂草素的氯毒素-GST融合蛋白也已表明，可以顯著和選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞。

發(fā)明內(nèi)容

氯毒素可以潛在地結(jié)合于各種各樣的任何制劑，包括細(xì)胞毒性劑和/或成像劑。雖然當(dāng)前可用的氯毒素結(jié)合物已經(jīng)證明具有抗腫瘤特性，但本發(fā)明包括確認(rèn)：更多的氯毒素結(jié)合物可以提供許多優(yōu)點(diǎn)。僅舉一個(gè)例子，不同的氯毒素結(jié)合物可以具有它們自己的若干藥物動(dòng)力學(xué)特性，其可以特別適用于給定腫瘤類型和/或患者。另外，本發(fā)明確定了某些類型的氯毒素結(jié)合物的潛在問題的先前未記載的來源，其源于以下事實(shí)：野生型氯毒素多肽(和上述多肽的許多變體)包含超過一個(gè)的在此處可以發(fā)生結(jié)合(或共軛)的位點(diǎn)。因而本發(fā)明提供了以下見解：用來產(chǎn)生與氯毒素的結(jié)合物的化學(xué)反應(yīng)經(jīng)常產(chǎn)生結(jié)合物物質(zhì)的混合物。至少在一些實(shí)施方式中，上述不同物質(zhì)可以具有不同的特性。另外，重現(xiàn)用上述氯毒素結(jié)合物混合物獲得的發(fā)現(xiàn)的努力可以受阻于以下挑戰(zhàn)：在制備中再現(xiàn)不同物質(zhì)的分布。質(zhì)量控制、以及甚至分析可以是困難或不可能的。

本發(fā)明提供了新類型的氯毒素結(jié)合物，并確定了對于其它氯毒素結(jié)合物可能遇到的問題的來源。即，本發(fā)明認(rèn)識到，許多先前的氯毒素結(jié)合物是通過將感興趣的部分或?qū)嶓w化學(xué)結(jié)合于氯毒素多肽來制備。根據(jù)本發(fā)明，認(rèn)識到，至少在一些情況下，上述方式產(chǎn)生結(jié)合物的混合群體，其中多個(gè)感興趣的部分或?qū)嶓w在不同的點(diǎn)或位置結(jié)合于氯毒素。

本發(fā)明包括以下確認(rèn)：上述混合物可能難以表征和/或重現(xiàn)，并且可以顯示不同的特性(例如，藥物動(dòng)力學(xué)特性)，這些差異可以是不可預(yù)測的。本發(fā)明包括以下確認(rèn)：例如，在治療和/或診斷應(yīng)用中，可以更期望僅包含單一氯毒素結(jié)合物的制劑而不是包含結(jié)合物的混合物的制劑。

本發(fā)明還提供了對于已確定的問題來源的解決方案。例如，本發(fā)明提供了賴氨酸減少的氯毒素多肽，其可以產(chǎn)生單一種類的結(jié)合物。在某些實(shí)施方式中，提供了賴氨酸減少的氯毒素多肽。在多個(gè)方面，提供了氯毒素結(jié)合物，其包含具有不超過一個(gè)可用作結(jié)合位點(diǎn)的賴氨酸的氯毒素多肽(“單一賴氨酸氯毒素結(jié)合物”)，包含上述結(jié)合物的藥物組合物，以及應(yīng)用上述結(jié)合物的方法。在一些實(shí)施方式中，提供了沒有賴氨酸殘基的賴氨酸減少的氯毒素多肽。

在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了制備和應(yīng)用賴氨酸減少的氯毒素多肽和其結(jié)合物的方法。在一些實(shí)施方式中，提供的賴氨酸減少的氯毒素多肽和/或其結(jié)合物可以用于醫(yī)藥(例如，在各種治療和/或診斷背景中)。

定義

如在本文中所使用的，在提及數(shù)目時(shí)，術(shù)語“約”和“大約”，在本文中用來包括這樣的數(shù)目，其是在任一方向(大于或小于)20％、10％、5％、或1％的范圍內(nèi)，除非另有說明或根據(jù)上下文明顯的(除非這樣數(shù)目將超過可能值的100％)。