[發明專利]一種盧立康唑外用噴霧劑藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610856077.8
• 申請日: 2016-09-28
• 公開（公告）號: CN107865825B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 蔣濤;蔣德軍
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K31/4178;A61K47/22;A61K47/14;A61K47/10;A61P31/10;A61P17/00
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本發明提供了一種盧立康唑外用噴霧劑藥物組合物及其制備方法。所述組合物包含盧立康唑、中鏈脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、穩定劑、磷酸、無水乙醇。本發明組合物輔料組成簡單，制備工藝簡便易行，無需易燃易爆的甲乙酮作穩定劑，制得的組合物穩定性好，盧立康唑酰胺雜質可控制在很低的范圍內，顯著提高了產品質量。

技術領域

本發明涉及一種盧立康唑外用噴霧劑藥物組合物及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

真菌性皮膚病是皮膚組織部位真菌感染的結果。真菌感染部位可分布于全身皮膚，發病最高的為角質層，其典型代表病癥為癬病、念珠菌感染及白癜風。調查顯示，皮膚真菌感染患者占皮膚科門診患者的13％左右，其中包括88.0％的癬病患者、8.5％的念珠菌感染患者和3.4％的白癜風患者，癬病中又有64.0％為足癬。

癬病是一種難治性皮膚疾病，包括足癬、體癬、股癬等，病程緩慢，愈后復發率較高，發病時炎癥較為明顯，并有水皰、鱗屑及結痂等皮損現象，常伴有不同程度的瘙癢，嚴重影響人們的生活質量。主要致病菌有紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮癬菌等。足癬俗稱“腳氣”，是皮膚癬菌病中發病率最高的一種，紅色毛癬菌是其最常見的致病菌。體癬、股癬合稱體股癬，發病率僅低于足癬，主要由紅色毛癬菌、須癬毛癬菌和絮狀表皮癬菌所致。足癬還具有傳染性，是手癬、體癬、股癬和甲癬患病重要根源。

目前，癬病治療藥物主要有兩大類：第一類丙烯胺類藥物，如特比萘芬、布替萘芬和萘替芬等，它們是通過抑制角鯊烯環化酶，造成麥角固醇的缺乏和角鯊烯的蓄積，從而起到殺菌作用的抗真菌藥物。第二類咪唑類(imidazoles)藥物，如咪康唑、益康唑、克霉唑、酮康唑和聯苯芐唑。它們是一類合成的抗真菌藥物，能選擇性抑制真菌細胞羊毛甾醇14α-去甲基酶活性，阻止細胞膜麥角固醇合成，使細胞膜通透性改變，導致胞內重要物質丟失而使真菌死亡。咪唑類抗真菌藥物是目前臨床上最常用的一類治療癬病藥品，臨床應用非常廣泛。

盧立康唑(結構式如下式Ⅰ所示)是一種新型的咪唑類外用抗真菌藥物，為拉諾康唑類似物，由日本農藥株式會社(Nihon Nohyaku Co.，Ltd.)開發。2005年4月盧立康唑乳膏及洗劑在日本獲批上市，商品名為2010年、2012年分別在印度和中國上市；2013年在美國上市，商品名除了用于治療足癬、股癬和體癬外，盧立康唑還被開發用于甲癬(灰指甲)治療。與通常的抗真菌外用藥相比，盧立康唑具有皮膚貯留性好、抗菌譜廣、抗菌活性強等優點，因此其用藥周期短(為一般藥物的一半)、療效好且不易復發，故具有很強的競爭力。

但是，由于盧立康唑分子結構中的氰基較不穩定，在一定條件下易被水解為酰胺基團，形成盧立康唑酰胺形式的雜質(如下式Ⅱ所示)，影響了盧立康唑制劑的質量。上市產品未對該雜質進行控制。

CN104619320A提供了控制與含有盧立康唑的藥物組合物相關的所形成的酰胺形式的形成量的方法，該組合物含有盧立康唑和選自以下的一種或多種組分：羧酸及其衍生物、酮(主要選自甲乙酮和丙酮)、磷酸及其衍生物、局部麻醉藥、抗組胺劑和基于POE的非離子型表面活性劑；其中在60℃儲存3周或在40℃儲存6個月后，盧立康唑的酰胺衍生物的含量相對于盧立康唑的加入量按質量計不超過0.2％。但其中所用甲乙酮、丙酮屬于易燃易爆化學物品，不利于工業化生產；而且甲乙酮屬于易制毒-3類化學品，受管制；同時，甲乙酮對皮膚具有刺激性，不宜用于外用制劑的制備。而WO2003105841A1、CN101820877A、CN102395274A、CN102387785A、CN102481286A、CN103957907A等均采用了甲乙酮(或丙酮)來制備盧立康唑外用制劑。

CN104662017A中提及，其所提供的盧立康唑制劑能夠在加速條件或更嚴格的條件下，例如在60℃儲存3周，將酰胺形式抑制到按質量計不超過1％，更優不超過0.5％，以及更加優選不超過0.1％。但其并未給出有區別于盧立康唑制劑現有技術的其它特別的技術信息。