[發明專利]一種海洋真菌來源的抗病毒喹啉酮生物堿類衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201610847450.3
• 申請日: 2016-09-25
• 公開（公告）號: CN106554307B
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發明（設計）人: 于躍;陳敏
• 申請（專利權）人: 揚州藍色生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22;C07D401/12;C07D417/12;C07F9/54;C07F9/40;C07D257/04;C07D277/76
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 楊樂

本發明涉及一種海洋真菌來源的抗病毒喹啉酮生物堿類衍生物的制備方法，包括由式A化合物與R₁OH反應制備式I?1化合物的步驟：式A化合物與任選取代的氨基酸R₁OH，在有機溶劑中，發生縮合反應，得到式I?1化合物；其中R₁為羧基端脫掉羥基的氨基酸殘基，R₂為H、C1?C4烷基、C3?C6環烷基、C1?C4鹵代烷基、C1?C4烷基?；?、C1?C4鹵代烷基酰基、C3?C6環烷基?；?、C2?C4烯基、C5?C10芳基烷基，“?????”表示單鍵或不存在，表示指向紙面里的鍵或指向紙面外的鍵

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及一種海洋真菌來源的抗病毒喹啉酮生物堿類衍生物的制備方法，該喹啉酮生物堿的結構中含有氨基酸側鏈且具有很強的抗RSV活性。

背景技術

文獻報道海洋真菌來源的喹啉酮生物堿類化合物具有多種生物活性(Journal ofNatural Products 2014,77,2720-2724；Marine Biotechnology 2015,17,408-415)，例如抗病毒活性、抗污損活性等，尤其是中國發明專利(申請號：201510150737.6和201510150071.4)中公開了系列含有氨基酸側鏈的喹啉酮生物堿類化合物對RSV具有強的抗病毒活性，其有希望發展為抗RSV先導化合物，甚至是候選藥物。

現有技術中(Journal of the American Chemical Society 2015,137,4980-4983)，尚未有報道化學合成含有氨基酸側鏈的喹啉酮生物堿的方法，單純靠天然提取或生物合成方法獲取該類化合物，極大地限制了其藥理活性及其藥代動力學的研究。因此，開發一種高效地化學合成該類喹啉酮生物堿的方法，顯得尤為重要。

發明內容

本發明的目的在于提供申請人在先申請(申請號：201510150737.6和201510150071.4)中記載的海洋真菌來源的抗病毒喹啉酮生物堿類衍生物的制備方法。在先申請(申請號：201510150737.6和201510150071.4)中的公開內容通過引用完全結合于本發明中。

本發明提供一種式I-1結構的喹啉酮生物堿類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，包括由式A化合物與R₁OH反應制備式I-1化合物的步驟：

式A化合物與任選取代的氨基酸R₁OH，在有機溶劑中，發生縮合反應，得到式I-1化合物；其中R₁為羧基端脫掉羥基的氨基酸殘基，R₂為H、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基?；?、C1-C4鹵代烷基酰基、C3-C6環烷基酰基、C2-C4烯基、C5-C10芳基烷基，“-----”表示單鍵或不存在，表示指向紙面里的鍵或指向紙面外的鍵所述氨基酸為丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、賴氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、組氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)中的一種，其中氨基酸的構型為D型、L型、或DL型，氨基酸(R₁OH)中的氨基任選被C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4烷氧基羰基、Boc或Fmoc中的一個或兩個取代，氨基酸(R₁OH)中的亞烷基或芳基任選被C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷基?；?、羥基、鹵素、硝基、氰基中的一個或多個取代。