[發明專利]具有抗腫瘤活性的大黃素季鏻鹽衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201610840607.X
• 申請日: 2016-09-22
• 公開（公告）號: CN107056837B
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發明（設計）人: 謝捷明;王文峰;游秀華;吳水發;鄧翠敏;王哲
• 申請（專利權）人: 福建醫科大學
• 主分類號: C07F9/54
• 分類號: C07F9/54;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 福州君誠知識產權代理有限公司 35211
• 代理人: 戴雨君

本發明涉及一種具有抗腫瘤活性的大黃素季鏻鹽衍生物及其合成方法和應用，所述大黃素季鏻鹽衍生物為{10?[(4,5?二羥基?7?甲基?9,10?蒽醌?2?基)氧基]癸基}三苯基溴化鏻，實驗證明大黃素季鏻鹽衍生物對白血病細胞以及實體瘤細胞具有一定的抑制作用，可以用于制備抗腫瘤藥物，本發明具有以下優點：本發明的大黃素季鏻鹽衍生物合成方法簡單、條件溫和；且通過實驗表明它對腫瘤細胞具有一定的抑制作用，特別是HL?60細胞、Molt?4細胞、人慢性髓系白血病細胞系K?562細胞、PANC?1細胞、Bax?PC3細胞、人肝癌細胞HepG2以及人肺癌細胞A549，親脂性大黃素季鏻鹽具有成為抗癌藥物的應用前景。

技術領域

本發明涉及化合物合成領域，具體涉及一種具有抗腫瘤活性的大黃素季鏻鹽衍生物及其合成方法和應用。

背景技術

大黃素是中藥大黃、虎杖等的有效活性成分，因具有平面結構和醌式結構而具有廣譜抗癌活性，它對白血病、胃癌、肝癌、胰腺癌等幾十種癌細胞都有抑制作用，堪稱天然的抗癌明星。但是大黃素對多數癌細胞的抑制活性不足以直接成藥(IC50約30-80μM)，因此對大黃素進行化學修飾勢所必然。早期有人在大黃素的6位進行化學修飾，引入長碳鏈季銨鹽，發現修飾后可以大大提高大黃素的抗癌活性，如對白血病細胞、淋巴癌細胞、結腸癌細胞等都有很好的抑制作用。但是季鏻鹽，特別是親脂性季鏻鹽是否也能提高大黃素的抗癌活性尚未見之報道于本研究領域。因此可以考慮在大黃素的母體上引入季鏻鹽，并對經修飾得到的大黃素衍生物進行抗腫瘤活性測試，以便于探究大黃素季鏻鹽衍生物是否具有成為抗癌藥物的應用前景的可能。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有良好抗腫瘤活性的大黃素季鏻鹽衍生物及其合成方法和應用。

本發明的目的通過如下技術方案實現：一種具有抗腫瘤活性的大黃素季鏻鹽衍生物，其特征在于：它為{10-[(4,5-二羥基-7-甲基-9,10-蒽醌-2-基)氧基]癸基}三苯基鏻鹽，其有如下結結構式：

式中代表陰離子。所述的陰離子只要不與大黃素季鏻離子形成沉淀即可，因而目前通用的陰離子如Cl^-、Br^-、NO₃^-等均可用。而本發明的實施例優選Br^-。

本發明合成{10-[(4,5-二羥基-7-甲基-9,10-蒽醌-2-基)氧基]癸基}三苯基溴化鏻(3)的合成路線如下所示：

所述的具有抗腫瘤活性的大黃素季鏻鹽的合成方法，其特征在于：它包括以下步驟:

(1)大黃素與1,10-二溴丙烷在K₂CO₃存在下發生Williamsom醚化反應，生成3-溴癸氧基大黃素；

(2)3-溴癸氧基大黃素衍生物與等物質的量的三苯基膦發生親核取代反應，生成{10-[(4,5-二羥基-7-甲基-9,10-蒽醌-2-基)氧基]癸基}三苯基溴化鏻。

所述的具有抗腫瘤活性的大黃素季鏻鹽衍生物的合成方法，其特征在于：

(1)將大黃素溶解于溶劑中，加入無水K₂CO₃，加熱至回流，接著在回流狀態下慢慢滴加1,10-二溴癸烷，回流3.5-5h，其中所述的大黃素、無水K₂CO₃、1,10-二溴癸烷的物質的量之比為1:1:1，之后將反應液冷卻至室溫，然后真空濃縮除去溶劑，接著向濃縮液中加入水攪拌25-35min，析出固體，抽濾收集固體，即得到3-溴癸氧基大黃素衍生物的粗品，之后將3-溴癸氧基大黃素的粗品經硅膠柱層析分離提純，即得純凈的3-溴癸氧基大黃素；