[發明專利](R)-3-甲基-2-(3-氧代酰胺基)正丁酸酯

有效

• 申請號: 201610838784.4
• 申請日: 2016-09-22
• 公開（公告）號: CN107857712B
• 公開（公告）日: 2022-09-09
• 發明（設計）人: 陳榮;胡瑤;李福龍;華垚;張正平
• 申請（專利權）人: 煙臺益諾依生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C235/74
• 分類號: C07C235/74;A61K31/223;A61P9/10;A61P25/28;A61P25/08;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 王學強

本發明提供一類（R）?3?甲基?2?（3?氧代酰胺基）正丁酸酯化合物及其制備方法和藥物用途，該類化合物能發揮保護腦缺血損傷的治療作用，還可用于中樞神經系統創傷、情感障礙性疾病、癲癇、包括帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏病等在內的神經退行性疾病等。

技術領域

本發明屬于制藥領域，提供一類（R）-3-甲基-2-（3-氧代酰胺基）正丁酸酯化合物及其制備方法和藥物用途，該類化合物能發揮保護腦缺血損傷的治療作用，還可用于中樞神經系統創傷、情感障礙性疾病、癲癇、包括帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏病等在內的神經退行性疾病等。

背景技術

谷氨酸是中樞神經系統含量最多的興奮性神經遞質，它與5-HT、單胺和GABA等遞質相互調節，控制中樞神經系統活動的興奮與抑制。在細胞水平，谷氨酸影響神經發育和神經可塑性；在行為學層面上，它調控學習、記憶、情感和對外界壓力的反應。谷氨酸系統過度激活可以引發驚厥、激越與神經元損傷。

在神經生理學中，谷氨酸是存在于神經系統的主要興奮性神經遞質，適量的谷氨酸對于正常大腦生理功能是有益的和必須的。但是，大量研究已經證實過量谷氨酸的興奮性毒性，包括缺血性發作、癲癇、神經退行性疾病。在脊髓損傷的患者腦脊液中，谷氨酸水平異常增高。表明谷氨酸與局部大腦缺血缺氧病理機制有關，大腦局部缺氧導致谷氨酸的累積，進而導致細胞在缺血時的死亡。少突膠質細胞通過激活谷氨酸受體，易受到谷氨酸中毒損傷。細胞外的谷氨酸蓄積和谷氨酸受體的過量激活是大腦缺血損傷的關鍵機制。

谷氨酸在突觸水平激活并結合一定數量的谷氨酸受體，控制快反應離子通道和第二信使介導的行為。谷氨酸受體分為兩種：離子依賴性和代謝型受體，離子通道依賴性受體具有間接地調節谷氨酸毒性，而代謝型受體具有直接的調節毒性作用。其機制可能包括鈣離子依賴的酶途徑和小神經膠質細胞的激活。NMDA 和非 NMDA 受體是谷氨酸受體的亞型，過度激活這兩種受體可以造成神經元的興奮性毒性損傷，而且 NMDA 受體激活是谷氨酸興奮性中毒的關鍵步驟。谷氨酸的損傷類型包括壞死和凋亡。持續刺激谷氨酸受體可以導致壞死和凋亡；低濃度的谷氨酸可以導致凋亡，而高濃度的谷氨酸可以導致壞死。

條件性恐懼習得范式是目前研究焦慮障礙機制的主要模型，當一個中性的條件刺激（conditioned stimulus, CS）伴隨一個負性非條件刺激（unconditioned stimulus,US) 出現后，條件反射形成，之后當單獨給予CS時，也能引起US所帶來的恐懼反應（conditioned response, CR），如內分泌、自主神經和行為改變等條件性恐懼形成；當人類習得這種條件性恐懼并將其病理性泛化的時候，便出現了焦慮障礙的表現；其中谷氨酸對神經元的長時程增強（longterm potentiation, LTP）效應作為恐懼習得的神經機制起主要的作用。

針對生理學、影像學、基因以及行為方面的多項研究，都揭示了谷氨酸遞質在人類焦慮障礙中的作用。未服用精神科藥物的強迫癥患者與正常對照相比，腦脊液谷氨酸濃度明顯升高。社交恐懼癥患者前扣帶回的谷氨酸含量較正常對照顯著上升，且谷氨酸信號的強度與恐懼癥狀呈正相關。

本發明的一類（R）-3-甲基-2-（3-氧代酰胺基）正丁酸酯化合物，對神經元的興奮性損傷，能起到較好的神經保護作用，具有廣闊的藥用前景。該類藥物能發揮保護腦缺血損傷的治療作用，還可用于中樞神經系統創傷、情感障礙性疾病、癲癇、包括帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏病等在內的神經退行性疾病等。

發明內容

解決的技術問題：本發明提供一類(R)-3-甲基-2-(3-氧代酰胺基)正丁酸酯化合物，該類藥物最突出的特點是具有腦缺血再灌注損傷的保護作用以及對情感障礙性疾病的治療作用，可用于制備治療腦卒中的藥物，還可用于中樞神經系統創傷、情感障礙性疾病、癲癇、包括帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏病等在內的神經退行性疾病等。