[發明專利]一種可調控亞甲基藍單體釋放速度的羥基磷灰石/單寧酸復合顆粒的制備方法

有效

• 申請號: 201610833387.8
• 申請日: 2016-09-20
• 公開（公告）號: CN106389342B
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 李成峰;史如靜;王文浩;陳夢瑤;王維文;逯鵬;葛筱璐
• 申請（專利權）人: 山東理工大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/5415;A61K47/02;A61K47/26
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本發明提供一種可調控亞甲基藍單體釋放速度的的羥基磷灰石/單寧酸復合顆粒的制備方法，即在含檸檬酸和氫氧化鈣的水溶液中逐滴加入磷酸溶液，當pH值降至10時停止滴加，靜置后用氯化銨溶液洗滌，再在分離得到的膠體溶液中加入亞甲基藍后配成含亞甲基藍的羥基磷灰石膠體溶液；在含單寧酸的溶液中加入含亞甲基藍的羥基磷灰石膠體溶液，攪拌5分鐘后，再加入含氯化鐵的水溶液，攪拌反應5分鐘后分離、干燥，即得到含亞甲基藍的羥基磷灰石/單寧酸復合顆粒。本方法工藝簡單、原料價格低，易于工業化生產。本方法制備得到的顆粒生物相容性好，易降解。亞甲基藍主要以單體分子的形式自顆粒內部釋放至溶液中，釋放行為可方便調控。

技術領域

本發明提供一種可調控亞甲基藍單體釋放速度的羥基磷灰石/單寧酸復合顆粒的制備方法，屬于化工原料生產技術領域。

背景技術

在溶液條件下，亞甲基藍分子很難以單體形式存在，因為溶液中會有二聚體的形式存在，尤其是為了實現治療效果而采用較高濃度劑量時，單體往往會聚集成二聚體分子，對其光化學治療效果、氧化還原性能和細胞膜跨越能力等性能有顯著影響，進而影響亞甲基藍的治療效果，也影響亞甲基藍的光化學反應效率和熒光性能。另外，由于亞甲基藍單體在體內被還原的能力非常強，極易被排出體外，體內循環時間短，因此到達病變組織的亞甲基藍單體的數量較少，這就需要藥物載體對亞甲基藍進行吸附以調控亞甲基藍自載體內的釋放行為，例如緩慢釋放、快速釋放和pH值敏感釋放等。

研究人員（S. Zhang, Z. Chu, C. Yin, C. Zhang, G. Lin, Q. Li, J. Am.Chem. Soc. 2013, 135, 5709-5716）采用在藥物載體內包裹亞甲基藍分子的方式，能保障亞甲基藍分子的持續釋放，延長體內存在時間，但在溶液中亞甲基藍的釋放速度過慢，且主要以二聚體的形式存在，當需要快速釋放亞甲基藍時需要加大服藥量，但載體二氧化硅的生物相容性尚需要大幅度提高。與人體硬組織無機成分類似的磷酸鈣，例如羥基磷灰石、磷酸八鈣和二水合磷酸氫鈣等生物相容性良好，降解產物為體內友好離子，但這些顆粒在溶液中主要帶正電荷，與亞甲基藍（水溶液中帶正電荷）的吸附作用很弱，易造成亞甲基藍吸附量過低的問題，因為在制備藥物顆粒和服用過程中溶液就能將吸附的亞甲基藍輕易洗掉。可見，亞甲基藍自載體內部初期快速釋放、中后期緩慢釋放并且主要以單體形式存在的相關研究需要開展，畢竟快速釋放亞甲基藍單體的藥物制劑在需要快速實現藥物療效的場合中有非常迫切的需求，然而到目前為止，相關研究尚未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種可調控亞甲基藍單體釋放速度的羥基磷灰石/單寧酸復合顆粒的制備方法，為實現上述目的，本發明所采用的技術方案步驟如下：

（1）配制含檸檬酸和氫氧化鈣的水溶液，攪拌得到均勻的懸浮液后將含磷酸的水溶液逐滴加入，當懸浮液的pH值降至10時停止滴加，靜置18小時后用質量分數為4%的氯化銨水溶液洗滌，將離心分離得到的羥基磷灰石膠體溶液中加入亞甲基藍，攪拌2小時后制得含亞甲基藍的羥基磷灰石膠體溶液；

（2）在含單寧酸的水溶液中，加入步驟（1）制備得到的含亞甲基藍的羥基磷灰石膠體溶液，攪拌反應5分鐘后再加入含氯化鐵的水溶液，攪拌反應5分鐘；

（3）將步驟（2）得到的反應溶液離心，并用乙醇洗滌沉降物后在60oC下干燥12小時，即得到含亞甲基藍的羥基磷灰石/單寧酸復合顆粒。

其中，步驟（1）中檸檬酸與氫氧化鈣的摩爾比為0.07~0.21：1，最佳的是0.14:1。將含磷酸的水溶液滴加到懸浮液中，直到溶液的pH值降至10時停止，以確保所制備得到的膠體是羥基磷灰石。步驟（1）中加入亞甲基藍，使亞甲基藍的濃度為0.5~2毫克每毫升，最佳的為0.5毫克每毫升。亞甲基藍和檸檬酸的濃度可以調控羥基磷灰石表面吸附的亞甲基藍的數量。